Modifiers for the Gata1.05 leukemogenesis.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03555
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Shimizu Ritsuko 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40226262)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平野 育生 東北大学, 医学系研究科, 講師 (00708117) ; 長谷川 敦史 東北大学, 医学系研究科, 助教 (80747460)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 白血病 / 転写因子 / 遺伝的素因

Outline of Final Research Achievements

GATA1 is important for differentiation, proliferation and apoptosis of erythropoiesis. We have developed Gata1 knock-down (Gata1.05) allele. Erythroid progenitors of Gata1.05/X female mice, which are heterozygous mice with the Gata1.05 and wildtype alleles, are prone to develop erythroblastic leukemia. The heterozygous mice develop leukemia reproducibly in an approximately 30% frequency, demonstrating the presence of mice that did not develop leukemia, despite harboring preleukemic erythroblasts abundantly in their body. We found in this study that an outbreak of the Gata1.05-driven leukemia was emerged in an autosomal dominant and autosomal recessive manner in 129X1/SvJ and C57BL/6J backgrounds, respectively. We also found that the modifier(s) may be involved in the activation of RAS signaling. To the best of our knowledge, this is the first demonstration of genetic modifiers that alter the outcome of the leukemia-related gene signatures.

Free Research Field

分子血液学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

家族内発症疾患の多くにおいてその関連遺伝子が同定され、医療の方向性はゲノム情報に基づく個別化治療・予防に向けて大きく舵を切っている。現在までに多数の白血病関連遺伝子変異が報告されているが、同じ遺伝子型をもつ家族内においても病態の重症度や発症経過が様々であることから、疾患発症を修飾する遺伝的要因の存在も示唆されている。本研究により、定常状態では機能しないが、遺伝的がん関連多型を保持するとき、または、de novo発がんに関わるドライバー変異を獲得したとき、のみに働くインシデンタルな「がん体質」の存在を明らかにした。本研究により「がん体質」の保有の有無による個別化予防についての研究が進むと考える。