2020 Fiscal Year Annual Research Report
The trump card for aging related TTR amyloidosis using natural compounds
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19H03565
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| Research Institution | Nagasaki International University |
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Principal Investigator |
安東 由喜雄 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (20253742)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 助教 (50613402)
植田 光晴 熊本大学, 病院, 教授 (60452885)
松下 博昭 長崎国際大学, 薬学部, 助教 (60732394)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / エイジング / アミロイド線維 / 四量体安定化剤 / 天然化合物 / グラブリジン / ミスフォールディング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老人性アミロイドーシスはTTRの四量体安定化剤による治療法の出現とともに、益々患者数が増えていっている。これまでの研究で、TTRは四量体で機能し、この構造が変化し単量体となりミスフォールディングを起こすとアミロイド線維が形成されることがわかっており、四量体安定化剤が有用であることがわかっている。しかし本剤は高価であり、予防投与ができない。アミロイドーシスは早期に治療しないと制御できないことがわかっており、予防的手段として、高齢になる前にサプリメントとして、四量体安定化能を持つ天然化合物を飲むような斬新な発想を持つ必要がある。 天然化合物の中から四量体安定化効果を示すものを探し出し、サプリメントとして開発できれば、未病の状態で防ぐことが可能になると期待される。グラブリジン、マンゴスチン、カテキンなどは、in vitroの実験で強力な四量体安定化効果を示すことが明らかにされているが、血清存在下で他の血清たんぱく質の影響やin vivoの効果は全く検証されておらず、これを実際にヒトに投与した場合の効果、副作用などは未知数である。in vitroで良い結果が得られても、その有効性が見られないケースも多く、in vitroおよびin vivoでの効果を詳細に検討する必要がある。
本研究を通して、in vivoで効果を発揮する最適な化合物を探し出し、drug delivery systemを工夫し、本症の予防法を切り開く必要がある。また本研究を成功させ、遺伝性難病であるTTR型FAP（本疾患もそのアミロイド形成過程が同様であることがわかっている）に対しても遺伝子保因者に投与の道も切り開きたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度、用いた各種天然化合物の中でグラブリジンが最も四量体安定化能を発揮したため、本年度はグラブリジン、および製品化されているグラボノイド（グラブリジンが主成分であるが、いつくかのポリフェノールが含有されているサプリメント）を用いて、in vivoにおける研究を主体に展開していく。
１．[マウスを用いた検討]wild type マウスおよびトランスジェニックマウス（FAP ATTR Val30Met）にin vitroで最もTTR 安定化能が得られた化合物を投与し、 TTR 濃度の上昇および投与前後でTTRの安定化能を検証する。経時的に採血（0、1 、3 、7 、14 、30 、60 日）。さらに、得られた血液から抗TTR 抗体を用いてTTR-薬剤複合体を捕捉後、逆相HPLCを用いた測定により天然化合物がTTRに選択的に結合していることが判明した。
２．[ヒトを用いた検討]健常者に最も有望であったグラボノイド（グラブリジンよりグラボノイドが有用であった）を投与し、経時的に採血（0、1 、3 、7 、14 、30 、60 日）しTTRの血中濃度を測定し上昇しているか調べるとともに、Semi-denaturing Western blot でTTR安定化能の変化を検証したところ、良好な安定化が得られることが判明した。さらに、得られた血液から抗TTR抗体を用いてTTR-薬剤複合体を捕捉後、逆相HPLCを用いた測定により天然化合物がTTRに選択的に結合していることが明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
以上の知見をもとに、ラビットを用い、1年間にわたりグラボノイド、およびグラブリジンを投与し、毒性がないか検討する。具体的には、血液検査において、AST, ALT, ALP, BUN, Cre, LD、ALPに加えて易感染性の有無を評価するため、CRP, WBCなどを毎月検査する。老人性アミロイドーシスのトランスジェニックマウスにも上記2剤を投与し、毒性を検証する。本マウスはアミロイドの沈着はないが、その前段階であるTTRの凝集体が沈着するので、その減少効果を検討する。また両動物において、体重減少や下痢の有無、日常行動の変化などを詳細に観察する。倫理委員会を通しSSA患者へ投与する道を切り開いていく。
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[Journal Article] Design and Rationale of the Global Phase 3 NEURO-TTRansform Study of Antisense Oligonucleotide AKCEA-TTR-LRx (ION-682884-CS3) in Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy2021
Author(s)
Coelho T, Ando Y, Benson MD, Berk JL, Waddington-Cruz M, Dyck PJ, Gillmore JD, Khella SL, Litchy WJ, Obici L, Monteiro C, Tai LJ, Viney NJ, Buchele G, Brambatti M, Jung SW, St L O'Dea L, Tsimikas S, Schneider E, Geary RS, Monia BP, Gertz M.
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Journal Title
Neurology and Therapy
Volume: 10
Pages: 375～389
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Temporal Change in Longitudinal Strain After Domino Liver Transplantation With Liver Grafts Explanted From Patients With Hereditary Amyloidogenic Transthyretin Amyloidosis2020
Author(s)
522.Usuku H., Yamamoto E., Nishi M., Komorita T., Takae M., Nishihara T., Oike F., Ishii M., Fujisue K., Sueta D., Araki S., Takashio S., Oda S., Misumi Y., Ueda M., Nakamura T., Kawano H., Soejima H., Sakamoto K., Kaikita K., Ando Y., Matsui H., Tsujita K.
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Journal Title
Circulation Reports
Volume: 2
Pages: 730～738
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Avoiding misdiagnosis: expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin amyloidosis for the general practitioner2020
Author(s)
Gertz M., Adams D., Ando Y., Beirão JM., Bokhari S., Coelho T., Comenzo RL., Damy T., Dorbala S., Drachman BM., Fontana M., Gillmore JD., Grogan M., Hawkins PN., Lousada I., Kristen AV., Ruberg FL., Suhr OB., Maurer MS., Nativi-Nicolau J., Quarta CC., Rapezzi C., Witteles R., Merlini G.
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Journal Title
BMC Family Practice
Volume: 21
Pages: 198
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Nationwide Survey and Multicenter Registry-Based Database of Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy in Japan2020
Author(s)
514.Shindo A., Tabei KI., Taniguchi A., Nozaki H., Onodera O., Ueda A., Ando Y., Urabe T., Kimura K., Kitagawa K., Hanyu H., Hirano T., Wakita H., Fukuyama H., Kagimura T., Miyamoto Y., Takegami M., Saito S., Watanabe-Hosomi A., Mizuta I., Ihara M., Mizuno T., Tomimoto H.
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Journal Title
Frontiers in Aging Neuroscience
Volume: 12
Pages: 216
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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