2020 Fiscal Year Annual Research Report
HAMのHTLV-1感染細胞の異常形質を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解析
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19H03575
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
山野 嘉久 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (80445882)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任講師 (90625261)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | HAM / HTLV-1 / エピゲノム / ゲノム変異 / クローン構造 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、HTLV-1関連脊髄症（HAM）の病態形成の基盤となる感染細胞の後天的ゲノム変異、エピゲノム異常、ウイルス因子に関する全データを取得し、さらに既に保有しているHAM感染細胞、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATL）細胞、発症前キャリア（AC）感染細胞に関する遺伝子発現データ、及びATLにおける全クロマチン構造を含むエピゲノムデータと統合的に解析することにより、HAM感染細胞の「異常形質」を規定するゲノム・エピゲノム制御機構の解明を目指す。これまでに、HAM患者において、HTLV-1感染細胞に組み込まれたウイルス全構造のシークエンスをViral DNA-Capture-Seq Approachという新規方法を用いて詳細かつ正確に解析し、HAM患者におけるウイルスの変異情報を解明した（Cell Rep, 29(3):724-735, 2019）。また、HAM患者のHTLV-1感染細胞におけるクローナリティと体細胞変異の有無について次世代シークエンサーを用いた解析を行い、HAM患者においても、HTLV-1が原因で発症するATLを比較的高率に発症し、さらに、ATLに高頻度に認められる体細胞変異をきたしたHTLV-1感染細胞クローンのclonal expansionを来している患者は、ATLを発症するリスクが極めて高いことを解明した（Proc Natl Acad Sci USA, 117(21): 11685-11691, 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HAM感染細胞におけるHTLV-1ウイルスの全構造をViral DNA-Capture-Seq Approachという新規方法を用いて解析した。また、HAM患者由来感染細胞（CD4+CADM1+分画）と、対照群として同一症例の非感染T細胞群（CD4+CADM1－分画）の全エクソン解析 （WES）を実施し、HAM感染細胞特徴的なゲノム異常の網羅的解析を進めた。同様に、HAM患者由来感染細胞（CD4+CADM1+分画）と、対照群として同一症例の非感染T細胞群（CD4+CADM1－分画）を用いてATAC-seqを実施し、全ゲノム領域のクロマチン構造を明らかにしたエピゲノム異常の解析を進めた。さらに、シングルセルRNA-seqを行い各細胞特異的な遺伝子発現解析を行った。使用する検体も問題なく得られ、いずれの解析も順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、HAM患者由来のHTLV-1感染細胞（HAM感染細胞）を用いて、HAM感染細胞におけるエピゲノム異常の解析、HAM感染細胞におけるゲノム異常の解析を実施し、非感染細胞、ATL細胞、AC感染細胞と比較検討することで、HAM感染細胞の発生・維持過程の解明と新規治療戦略への分子基盤の構築を目指す。さらにウイルス要因も加えた多層オミクス解析へと昇華させる。
前年度に引き続き、HAM患者由来感染細胞（CD4+CADM1+分画）と、対照群として同一症例の非感染T細胞群（CD4+CADM1－分画）を用いた全エクソン解析 （WES）によるHAM感染細胞特徴的なゲノム異常の網羅的解析、ATAC-seqによる全ゲノム領域のクロマチン構造を明らかにしたエピゲノム異常の解析、シングルセルRNA-seqのよる各細胞特異的な遺伝子発現解析を行う。
これらの解析により得られた遺伝子異常のうち、HAM細胞の増殖、炎症、神経細胞との相互作用に関わる遺伝子を抽出し、機能的意義を検証する。さらに、本研究成果で得られるゲノム、エピゲノム、遺伝子発現、ウイルスデータを多層データとして統合し、HAM発症に至る異常を階層的に整理することで、HAM発症の根本原因の理解や、より効果的な治療法の開発に繋がる分子基盤を創出する。
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[Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-associated myelopathy.2021
Author(s)
Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Kojima A, Chiwata M, Fujioka M, Kitanosono H, Horai M, Miyazaki T, Shiraishi H, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Yamano Y, Miyazaki Y.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 113(5)
Pages: 765-769
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population.2021
Author(s)
Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga J, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N , Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 118(11)
Pages: e2004199118
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.2020
Author(s)
Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 117(21)
Pages: 11685-11691
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.2020
Author(s)
Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
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Journal Title
Orphanet J Rare Dis
Volume: 15(1)
Pages: 175
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo.2020
Author(s)
Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 112(3)
Pages: 300-306
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Activation of PERK-ATF4-CHOP pathway as a novel therapeutic approach for efficient elimination of HTLV-1-infected cells.2020
Author(s)
Ikebe E, Matsuoka S, Tezuka K, Kuramitsu M, Okuma K, Nakashima M, Kobayashi S, Makiyama J, Yamagishi M, Oyadomari S, Uchimaru K, Hamaguchi I.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 4(9)
Pages: 1845-1858.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Successful Clinical Sequencing by Molecular Tumor Board in an Elderly Patient With Refractory Sezary Syndrome.2020
Author(s)
Hijikata Y, Yokoyama K, Yokoyama N, Matsubara Y, Shimizu E, Nakashima M, Yamagishi M, Ota Y, Lim LA, Yamaguchi R, Ito M, Tanaka Y, Denda T, Tani K, Yotsuyanagi H, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, Tojo A.
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Journal Title
JCO Precision Oncology
Volume: 4
Pages: 534-560
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Genetic profiling of aggressive ATL from a nationwide prospective study (2015-2018).2020
Author(s)
Yamagishi M, Suzuki Y, Ito A, kuze Y, Kubokawa M, Katsumata H, Nakano N, Choi I, Tanaka T, Kawamata T, Makiyama J, Nakamae H, Tanimoto K, Takase K, Kawakita T, Eto T, Kamimura T, Owatari S, Sakai R, Kondo T, Sawayama Y, Ogata M, Fuji S, Takahashi T, Machida S, Utsunomiya A, Fukuda T, and Uchimaru K.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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