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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Analyses of chromosomal abnormality in normal somatic cells induced by alpha-particle therapy

Research Project

Project/Area Number 19H03605
Research InstitutionFukushima Medical University

Principal Investigator

織内 昇  福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (40292586)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 阿部 悠  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00722472)
趙 松吉  福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
西嶋 剣一  福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 講師 (60364254)
右近 直之  福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助教 (70792985)
伊藤 浩  福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (20360357)
長谷川 有史  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70404879)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsがん幹細胞 / CXCR4 / CXCL12 / 211At / アスタチン / α線 / 急性白血病 / 核医学治療
Outline of Annual Research Achievements

腫瘍内の多様性、すなわち腫瘍組織を構成する癌細胞が均一な集団ではなくポリクローナルであることは、検査の際のサンプリングバイアスなど診断の不正確性を生じさせるだけでなく、治療抵抗性の獲得や再発にも深く関与している。癌細胞クローンの不均一性の原因として現在支持されている考えは、癌幹細胞(CSC)の存在であり、CSCが自己複製するとともに、前駆細胞として分化・増殖し、分化した細胞とともに腫瘍を形成するという階層性モデルが主流である。CSCは治療の度に治療抵抗性を示す腫瘍細胞のクローンを誘導し、治療抵抗性の細胞が優勢になると、その治療は臨床的に無効となる。優勢となる細胞は増殖のスピードが速いため腫瘍の増大をもたらし、肉眼的にも悪性度が増すことになる。CSCが治療抵抗性や悪性度の獲得や増悪の鍵であるとの考えに立つと、CSCを標的とした治療が癌の制圧には不可欠と考えられる。
C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4)は、7回膜貫通型の受容体で、ケモカインCXCL12の結合などによって細胞内のシグナル伝達を活性化し細胞の分裂と運動性の亢進、すなわち増殖、浸潤ならびに転移を促進させる。CXCR4は正常細胞にも発現するが、CSCに広く発現している。これまでの報告では、多くの固形癌や血液腫瘍でその発現が確認されている。したがってCXCR4を標的とした癌治療の有効性が考えられるため、CXCR4に対する抗体に細胞障害性の強いα線を放出するアスタチン211(211At)を標識した治療薬による新規治療の開発を目指して211At標識抗CXCR4抗体(211At-CXCR4 mAb)の体内動態を評価するpreliminaryな研究を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

211Atによる核医学治療は、α線の飛程が短い特徴から血液腫瘍に対する治療が有効と思われる。ヒト急性白血病(AML)の樹立細胞(U937)を皮下に移植したマウス腫瘍をモデルに211At-CXCR4 mAbを投与し、腫瘍集積および体内動態から、治療応用の際に重要な骨髄および副作用が問題となり得る臓器についてOLINDA/EXM ver. 2.0.でヒト吸収線量の評価を行った。
211At-CXCR4 mAbの腫瘍への集積は比較的低いが、体内動態と腫瘍/正常臓器比は6時間が最も高く、211Atの物理学的半減期と比較して適当な集積動態と考えられた。211At-CXCR4 mAbの線量評価の結果から、10, 20 mmの腫瘤に対しては、正常臓器の許容線量を担保する投与量での線量は十分ではないことが推定されたが、AML細胞およびその幹細胞は、血液中や骨髄で単独あるいは少数細胞のコロニーとして存在している可能性を考慮すると、今回の検討で使用した211At-CXCR4 mAbは、治療効果を与え得るものと推察された。

Strategy for Future Research Activity

血中や骨髄に存在する白血病細胞の線量評価を研究課題としたい。そのためには、今回用いたものよりもCXCR4に対する親和性の高い抗体を用いて高比放射能の標識を行うことが望ましい。また、α線の線量評価は確立していない中で、血中に浮遊し骨髄中でも少数の細胞がコロニーを形成していることが推測される血液腫瘍やCSCの治療効果とともに、正常臓器の障害を詳細に予測する線量評価と細胞レベルでの障害の解明が不可欠である。
次年度はα線による正常細胞の障害を、染色体異常の解析により明らかにする。

  • Research Products

    (11 results)

All 2020 2019

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Possibility of cancer-stem-cell-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia using 211At-CXCR4 monoclonal antibody2020

    • Author(s)
      Oriuchi N, Aoki M, Ukon N, Washiyama K, Tan C, Shimoyama S, Nishijima K, Takahashi K, Ito H, Ikezoe T, Zhao S
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 10 Pages: 6810

    • DOI

      10.1038/s41598-020-63557-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Determination of the Kinetic Parameters for 123I Uptake by the Thyroid, Thyroid Weights, and Thyroid Volumes in Present-day Healthy Japanese Volunteers2020

    • Author(s)
      Kudo T, Inano A, Midorikawa S, Kubo H, Hayashi K, Nakashima S, Fukushima C, Maeda K, Oriuchi N, Irie S, Yamashita S, Kusuhara H
    • Journal Title

      Health Phys

      Volume: 118 Pages: 417-426

    • DOI

      10.1097/HP.0000000000001144

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Time related study on external exposure dose of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-d-glucose PET for workers’ safety2020

    • Author(s)
      Takahashi Y, Hosokawa S, Tsujiguchi T, Monzen S, Kanzaki T, Shirakawa K, Nemoto A, Ishimura H, Oriuchi N
    • Journal Title

      Radiol Phys Technol

      Volume: 0 Pages: 0-0

    • DOI

      10.1007/s12194-019-00548-0

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 我が国のTheranosticsの現状 現行の核医学治療における画像の役割と新規治療開発への展開2019

    • Author(s)
      織内 昇
    • Journal Title

      臨床放射線

      Volume: 64 Pages: 1505-1511

  • [Journal Article] Biodistribution and Dosimetry of Free 211At and Meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in Normal Mice2019

    • Author(s)
      Ukon N, Zhao S, Washiyama K, Oriuchi N, Aoki M, Tan C, Shimoyama S, Nishijima Ken-ichi, Kubo H, Takahashi K, Ito H
    • Journal Title

      J Med Imaging Radiat Sci

      Volume: 50 Pages: S18-S19

  • [Presentation] α線核種による治療開発とPETの役割2019

    • Author(s)
      織内 昇
    • Organizer
      第90回日本核医学会関東甲信越地方会
    • Invited
  • [Presentation] Clinical Application and Development of Theranostics using Novel Targeted Radionuclide Therapy in Japan2019

    • Author(s)
      織内 昇
    • Organizer
      第78回 日本医学放射線学会
    • Invited
  • [Presentation] I-131による内用療法の現状と新規治療の発展2019

    • Author(s)
      織内 昇
    • Organizer
      第75回 日本放射線技術学会総会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] Theranostics in Japan and current status of Fukushima Medical University2019

    • Author(s)
      N. Oriuchi, S. Zhao, M. Aoki, C. Tan, S. Sugawara, K.-I. Nishijima, S. Shimoyama, K. Washiyama, K. Takahashi, T. Ikezoe, H. Ito
    • Organizer
      Theranostics World Congress 2019
    • Invited
  • [Presentation] Radiolabeling and biodistribution in the tumor xenograft of 211At-labeled anti-CXCR4 antibody for cancer stem cell targeted alpha-particle therapy.2019

    • Author(s)
      N. Oriuchi, S. Zhao, M. Aoki, C. Tan, S. Sugawara, K.-I. Nishijima, S. Shimoyama, K. Washiyama, K. Takahashi, T. Ikezoe, H. Ito
    • Organizer
      EANM’19
  • [Presentation] Biodistribution of 211At-labeled anti-CXCR4 antibody in tumor xenograft2019

    • Author(s)
      N. Oriuchi, S. Zhao, M. Aoki, C. Tan, S. Sugawara, K. Nishijima, S. Shimoyama, K. Washiyama, K. Takahashi, T. Ikezoe, H. Ito
    • Organizer
      日本核医学会学術総会

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Published: 2021-01-27  

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