Analyses of chromosomal abnormality in normal somatic cells induced by alpha-particle therapy

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03605
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 織内 昇 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (40292586)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 悠 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (00722472) ; 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239) ; 右近 直之 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助教 (70792985) ; 西嶋 剣一 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 講師 (60364254) ; 長谷川 有史 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (70404879) ; 伊藤 浩 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (20360357)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / アスタチン-211 / α線 / 染色体異常 / 二次発癌 / 標的α線治療 / 核医学治療 / 急性白血病

Outline of Annual Research Achievements

【研究の背景】放射線の晩期合併症を抑えるために耐容線量以下で治療が行われるが、耐容線量自体にも個人差があり合併症の予測は困難である。二次癌については耐容線量とは無関係であり発症には10年以上の潜伏期があるが、長期生存を目指した治療を開発する中で、小児に対する治療の可能性も考慮すると、α線による正常細胞の染色体異常の解明と二次発癌の検討は重要である。
【目標】211At標識化合物による治療と正常細胞の障害を解明することを目的として、α線による染色体異常を解析する。
【方法】α線による治療に伴う正常細胞の障害を明らかにするため、動物実験により211At標識抗CD82抗体の有効な投与量における正常細胞の染色体の形態異常を二動原体染色体解析(DCA)法を主とする手法により解析する。
【研究内容】実験は動物実験委員会の承認に基づき動物実験規程を順守して実施した。8-10週令のNRGマウスおよび正常マウス（SCID）の静脈内にU937細胞を注射し骨髄腫瘍モデルを作製した。NRGマウスは、U937細胞投与後8日目には正常な骨髄細胞の存在を確認したが、12日目には骨髄が腫瘍細胞で占拠されることを明らかにした。アスタチン（211At）標識抗CD82抗体（211At-CD82 mAb）を投与後に骨髄および血液および主要臓器を摘出して体内分布を定量評価した。また治療群には0.37 MBqまたは1.11 MBqの211At-CD82 mAbを投与して治療効果を判定した。
その結果、0.37 MBqを治療至適量として確定した。NRGマウスに0.37 MBqの211At-CD82 mAbを投与し、骨髄、脾臓、腎臓、肝臓を摘出、細胞を単離して各々所定の期間培養してプレパラートを作製、Giemsa染色を施して染色体異常を解析した。異常細胞の頻度は、脾臓が骨髄細胞と比較して有意に多いことを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

目標として定めた211At標識抗体による担癌動物モデルの治療と染色体異常の解析を実施した。
目標に届かなかった点として、線量評価が行えないことが挙げられる。また、使用する抗体をCXCR4抗体から抗CD20抗体に変更したが、その理由は、腫瘍集積性が高く治療の臨床応用を考えた際に適切なためである。本研究課題の主目的であるα線による正常細胞障害から考えると、この変更は本質的ではない。
次年度は二次発癌の検討を予定し研究計画を具体化させたところである。

Strategy for Future Research Activity

α線による細胞障害の評価は古くから研究されているが、国内で実用化研究が進められている現状で、α線による正常細胞の障害や二次発癌を明らかにすることの重要性は、治療の安全性を担保するため、以前に増して重要となっている。
本年度は動物モデルならびにヒト正常細胞のα線による染色体異常を解析した。
次年度は動物モデルにおける二次発癌を評価することを目標として211At標識抗CD82抗体投与後のマウスにおけるpreliminaryな研究を行う。

Research Products

• [Journal Article] 全国アンケートを用いたRI 内用療法（核医学治療）見送り症例の実態調査報告 (2020)
  • Author(s): 森 博史、稲木杏吏、萱野大樹、若林大志、細野 眞、東 達也、織内 昇、阿部光一郎、内山眞幸、絹谷清剛
  • Journal Title: 核医学 Volume: 57 Pages: 39-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Positron Emission Tomography for Response Evaluation in Microenvironment-Targeted Anti-Cancer Therapy (2020)
  • Author(s): Noboru Oriuchi, Shigeyasu Sugawara, Tohru Shiga
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 8 Pages: 371
  • DOI: 10.3390/biomedicines8090371
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (211At-MABG) estimated using preclinical biodistribution from normal mice (2020)
  • Author(s): Ukon N, Zhao S, Washiyama K, Oriuchi N, Tan C, Shimoyama S, Aoki M, Kubo H, Takahashi K, Ito H
  • Journal Title: EJNMMI Phys Volume: 7 Pages: 58
  • DOI: 10.1186/s40658-020-00326-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic impact of preoperative FDG-PET positive lymph nodes in lung cancer (2020)
  • Author(s): Hideki Endoh, Akihiro Ichikawa, Ryohei Yamamoto, Satoshi Shiozawa, Nobuhiro Nishizawa, Yukitoshi Satoh, Noboru Oriuchi
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 26 Pages: 87-94
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01783-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Time-related study on external exposure dose of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-d-glucose PET for workers’ safety (2020)
  • Author(s): Takahashi Y, Hosokawa S, Tsujiguchi T, Monzen S, Kanzaki T, Shirakawa K, Nemoto A, Ishimura H, Oriuchi N
  • Journal Title: Radiol Phys Technol Volume: 13 Pages: 98-103
  • DOI: 10.1007/s12194-019-00548-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possibility of cancer-stem-cell-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia using 211At-CXCR4 monoclonal antibody (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Aoki M, Ukon N, Washiyama K, Tan C, Shimoyama S, Nishijima K, Takahashi K, Ito H, Ikezoe T, Zhao S
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: 6810
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63557-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Determination of the Kinetic Parameters for 123I Uptake by the Thyroid, Thyroid Weights, and Thyroid Volumes in Present-day Healthy Japanese Volunteers (2020)
  • Author(s): Kudo T, Inano A, Midorikawa S, Kubo H, Hayashi K, Nakashima S, Fukushima C, Maeda K, Oriuchi N, Irie S, Yamashita S, Kusuhara H
  • Journal Title: Health Phys Volume: 118 Pages: 417-426
  • DOI: 10.1097/HP.0000000000001144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Feasibility of gamma camera-based GFR measurement using renal depth evaluated by lateral scan of 99mTc-DTPA renography (2020)
  • Author(s): Sugawara S, Ishii S, Kojima Y, Ito H, Suzuki Y, Oriuchi N
  • Journal Title: Ann Nucl Med Volume: 34 Pages: 349-357
  • DOI: 10.1007/s12149-020-01455-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological significance of false-positive lymph node status on 18F-FDG PET in lung cancer (2020)
  • Author(s): Hideki Endoh, Ryohei Yamamoto, Akihiro Ichikawa, Satoshi Shiozawa, Nobuhiro Nishizawa, Yukitoshi Satoh, Noboru Oriuchi
  • Journal Title: Clin Lung Cancer Volume: 20 Pages: 30142-X
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2020.05.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Stem cells targeted radioimmunotherapy of acute myelogenous leukemia with 211At-labeled anti-CXCR4 monoclonal antibody (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Aoki M, Ukon N, Washiyama K, Shimoyama S, Nishijima K, Takahashi K, Ito H, Ikezoe T, Zhao S
  • Organizer: SNMMI 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prognostic significance of false-positive lymph node on 18F-FDG PET in lung cancer - Clinicopathological study - (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Yamamoto R, Ichikawa A, Shiozawa S, Nishizawa N, Satoh Y, Endoh H
  • Organizer: 第58回 日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Preclinical evaluation of cancer stem cell targeted therapy with 211At-labeled anti-CXCR4 antibody (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Zhao S, Aoki M, Tan C, Shimoyama S, Nishijima K, Washiyama K, Takahashi K, Sugawara S, Ito H, Ikezoe T
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第63回大会
• [Presentation] 脳腫瘍における11C-Methionine PET臨床試験 (2020)
  • Author(s): 山口 秀、志賀 哲、平田 健司、寺坂 俊介、小林 浩之、下瀬川 恵久、香川 尚己、平山 龍一、木下 学、貴島 晴彦、藤井 正純、市川 優寛、織内 昇、久下 裕司、玉木 長良
  • Organizer: 脳神経外科学会
• [Presentation] Biodistribution and dosimetry studies for optimization of pre-targeted radionuclide therapy in 211At labeled modified biotin (2020)
  • Author(s): Naoyuki Ukon, Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • Organizer: EANM 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of therapeutic effect of the targeted alpha therapy using Cupid-211At-labeled Psyche-B pretargeting system in a human gastric cancer cell xenograft (2020)
  • Author(s): Songji Zhao, Akira Sugiyama, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Fengying Gao , Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, , Kazuhiro Takahashi1, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • Organizer: EANM 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Search for the optimal bis-iminobiotin for the pretargeting strategy using a mutated low immunogenic streptavidin (2020)
  • Author(s): K Washiyama, T Tatsumi, S Zhao, A Sugiyama, M Aoki, K Yamatsugu, N Ukon, K Nishijima, S Shimoyama, C Tan, T Joho, N Oriuchi, M Kanai, K Takahashi, T Kodama
  • Organizer: EANM 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeted delivery of 211At with low immunogenic mutant streptavidin-bisiminobiotin pre-targeting system (2020)
  • Author(s): Toshifumi Tatsumi, Kenzo Yamatsugu, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Miho Aoki, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Fengying Gao, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • Organizer: Pacifichem2020
  • Int'l Joint Research
• [Book] 図解 診療放射線技術実践ガイド (2020)
  • Author(s): 織内 昇
  • Total Pages: 1026
  • Publisher: 文光堂
  • ISBN: 978-4-8306-4232-6
• [Book] 新核医学技術総論 臨床編 (2020)
  • Author(s): 織内 昇
  • Total Pages: 630
  • Publisher: 山代印刷
  • ISBN: 978-4-9910201-3-1