2020 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic background of acute lymphoblastic leukemia in children
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19H03614
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
盛武 浩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40336300)
浦山 ケビン 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 社会医学研究部, 部長 (60726850)
重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, ユニット長 (70617464)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 急性リンパ性白血病 / 小児 / レアバリアント / 疾患感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児白血病の4.4％に既知の家族性腫瘍にかかわる遺伝子の異常がある。またPAX5やIKZF1の生殖細胞レベル異常による家族性急性リンパ性白血病(家族性ALL)が報告されている。しかし、その遺伝的背景の全貌についてはまだ十分に研究が進んでいない。そこで小児急性リンパ性白血病（ALL）の遺伝学的背景を明らかにするため下記の2つのアプローチで検討を行った。
１、ディスカバリーコホートとして小児ALLを発症した患者由来正常体細胞DNA582例を用いて、これまで家族性ALLの疾患感受性遺伝子として報告のあるIKZF1、PAX5、またB細胞分化にかかわる代表的な転写因子としてTCF3及びGWASによって明らかにした疾患感受性遺伝子候補ARID5B についてターゲットシークエンスを行った。
２、PAX5異常による家族性ALLは世界的にも数家系のみで報告されている。本邦でも、これまでに申請者らが1家系のみを同定している。その1家系についてその免疫機能を検討したところIgMメモリー細胞の減少、形質細胞様樹状細胞の減少をみとめた。これらの発見がPAX5異常症に共通した現象かどうか、欧米と協力し解析を行っている。新規の同定されたPAX5のバリアントについて、その臨床像を検討したところ、無ガンマグロブリン血症を合併した、分類不能型免疫不全症(CVID)であることが明らかとなった。
３、乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子の同定
GWASにより乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子多型の同定を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１、小児ALLの遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で、その結果IKZF1 0個、PAX5 6個、ARID5B 7個、TCF3 8個のレアバリアントが同定された。PAX5のバリアントの一つにおいて転写因子活性の低下を持つバリアントが同定された。TCF3に同定されたバリアントはいずれも転写機能は正常だった。TCF3に関しては米国のグループと連携し、4,405のALLの検体を解析し106例のバリアントを同定し、そのうち8個がナンセンス変異であった。またHLHドメインに位置する3つのバリアントの転写活性を検討したところ、そのうちの2つで転写因子活性の低下があることが明らかとなった。
２、免疫不全を合併したALLから新規に同定されたPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。
３、これまでの乳児ALL131例の患者由来正常体細胞および768例の正常人検体のジェノタイピングを終了しQCコントロールを行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、小児ALLの遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で同定されたバリアントの機能について、転写因子活性を中心に、さらに解析を進める。
２、免疫不全を合併したALLから新規に同定されたPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。B細胞分化の視点から、その表現型を検討する。
３、QCコントロール済みの検体を用いて、インピュテーションを行いGWAS解析へと進む。
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[Journal Article] Prevalence of germline GATA2 and SAMD9/9L variants in paediatric haematological disorders with monosomy 72020
Author(s)
Yoshida, M. Tanase-Nakao, K. Shima, H. Shirai, R. Yoshida, K. Osumi, T. Deguchi, T. Mori, M. Arakawa, Y. Takagi, M. Miyamura, T. Sakaguchi, K. Toyoda, H. Ishida, H. Sakata, N. Imamura, T. Kawahara, Y. Morimoto, A. Koike, T. Yagasaki, H. Ito, S. Tomizawa, D. Kiyokawa, N. Narumi, S. Kato, M.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 191
Pages: 835～843
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] X連鎖無ガンマグロブリン血症における白血病発症因子のゲノム解析2020
Author(s)
西村聡,成戸卓也,星野顕宏,天野敬史郎,岩本彰太郎,平山雅治,Andrew Grigg,Julian J.Bosco,右田昌宏,高木正稔,小原収,森尾友宏,Menno C.van Zelm,金兼弘和
Organizer
第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
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