Genetic background of acute lymphoblastic leukemia in children

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03614
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10406267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 盛武 浩 宮崎大学, 医学部, 教授 (40336300) ; 浦山 ケビン 聖路加国際大学, 専門職大学院公衆衛生学研究科(公衆衛生大学院), 教授 (60726850) ; 重水 大智 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (70617464)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 急性リンパ性白血病 / 小児 / レアバリアント / 疾患感受性

Outline of Annual Research Achievements

小児急性リンパ性白血病(ALL)の遺伝学的な背景を探索するためのリンパ球分化にかかわる遺伝子のターゲット解析で、その結果IKZF1 0個、PAX5 6個、TCF3 8個、ARID5B 7個の レアバリアントが同定された。
バリアントをサブクローニングし、転写因子の活性を検討したところPAX5のバリアントの内2つは転写因子活性の低下を認めた。後方視的にこのバリアントを持つ患者情報を調べたところ、このうち1つのバリアントを持つ患者は分類不能型免疫不全症を合併していた。そこで、このPAX5のバリアントを持つノックインマウスを作成した。その結果、PAX5のバリアントを持つノックインマウスはB細胞の分化異常、白血病発症の易感受性があることが明らかとなった。
TCF3に同定されたバリアントは、バリアントをサブクローニングし、転写因子の活性を検討したところ、いずれも転写機能は正常だった。そこでTCF3に関しては米国のグループと連携し、4,405例のALLの検体を解析した。4,405例の中から106例のバリアントを同定し、そのうち8個がナンセンス変異であった。HLHドメインに位置する3つのバリアントの転写活性を検討したところ、そのうちの2つで転写因子活性の低下があることが明らかとなった。
兄弟3名で急性リンパ性白血病を発症した家系例から、機能低下をきたすPAX5多型を検出した。本症例を契機として、国際共同研究により機能低下をきたすPAX5多型の家系3家系を集積し、その臨床的特徴、免疫異常、遺伝学的特性を明らかにした。
乳児白血病にかかわる新規の疾患感受性遺伝子の同定するため、乳児白血病　128検体、コントロール7549検体を用いて、GWAS解析を行った。疾患感受性候補領域(OR 11.91 P= 1.685E-47)を同定した。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] INGEMM La Paz University Hospital(スペイン)
  • Country Name: SPAIN
  • Counterpart Institution: INGEMM La Paz University Hospital
• [Int'l Joint Research] Technical University of Munich(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: Technical University of Munich
• [Int'l Joint Research] St. Jude Children's Reserch Hospital(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: St. Jude Children's Reserch Hospital
• [Journal Article] Clinical Courses of IKAROS and CTLA4 Deficiencies: A Systematic Literature Review and Retrospective Longitudinal Study (2022)
  • Author(s): Hoshino A. Toyofuku E. Mitsuiki N. Yamashita M. Okamoto K. Yamamoto M. Kanda K. Yamato G. Keino D. Yoshimoto-Suzuki Y. Kamizono J. Onoe Y. Ichimura T. Nagao M. Yoshimura M. Tsugawa K. Igarashi T. Mitsui-Sekinaka K. Sekinaka Y. Doi T. Yasumi T. Nakazawa Y. Takagi M. Imai K. Nonoyama S. Morio T. Latour S. Kanegane H.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 12 Pages: 784901
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.784901
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS (2021)
  • Author(s): Yamashita, M. Kuehn, H. S. Okuyama, K. Okada, S. Inoue, Y. Mitsuiki, N. Imai, K. Takagi, M. Kanegane, H. Takeuchi, M. Shimojo, N. Tsumura, M. Padhi, A. K. Zhang, K. Y. J. Boisson, B. Casanova, J. L. Ohara, O. Rosenzweig, S. D. Taniuchi, I. Morio, T.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 22 Pages: 893～903
  • DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genomics analysis of leukaemia predisposition in X‐linked agammaglobulinaemia (2021)
  • Author(s): Nishimura, A. Naruto, T. Miyamoto, S. Grigg, A. Bosco, J. J. Hoshino, A. Amano, K. Iwamoto, S. Hirayama, M. Migita, M. Ohara, O. Takagi, M. Morio, T. van Zelm, M. C. Kanegane, H.
  • Journal Title: British Journal of Haematology Volume: 193 Pages: 1277～1281
  • DOI: 10.1111/bjh.17459
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characteristics of Li‐Fraumeni syndrome in Japan: A review study by the special committee of JSHT (2021)
  • Author(s): Funato Michinori、Tsunematsu Yukiko、Yamazaki Fumito、Tamura Chieko、Kumamoto Tadashi、Takagi Masatoshi、Kato Shunsuke、Sugimura Haruhiko、Tamura Kazuo、for the Li‐Fraumeni syndrome special committee of the Japanese Society for Hereditary Tumors (JSHT)
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Pages: 2821～2834
  • DOI: 10.1111/cas.14919
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] <i>NUDT15</i> variants confer high incidence of second malignancies in children with acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • Author(s): Tanaka Y. Yeoh AEJ. Moriyama T. Li CK. Kudo K. Arakawa Y. Buaboonnam J. Zhang H. Liu HC. Ariffin H. Chen, Z. Kham SKY. Nishii R. Hasegawa D. Fujimura J. Keino D. Kondoh K. Sato A. Ueda T. Yamamoto M. Taneyama Y. Hino M. Takagi M. Ohara A. Ito E. Koh K. Hori H. Manabe A. Yang JJ. Kato M.
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 5 Pages: 5420～5428
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005507
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 生殖細胞系列PAX5バリアントをもつCVID を合併したBCP-ALLの病態解析 (2022)
  • Author(s): 宮本智史
  • Organizer: 第157回 小児血液腫瘍免疫懇話会
• [Presentation] Characteristics of Li-Fraumeni Syndrome in Japan; A Review Study by the Special Committee of the JSHT (2021)
  • Author(s): Funato M Tsunematsu Y Yamazaki F Tamura C Kumamoto T Takagi M Kato S Sugimura H Tamura K
  • Organizer: 第80回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • Author(s): Masatoshi Takagi
  • Organizer: Final meeting EU-COST Action LEGEND
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pediatric acute lymphoblastic leukemia predisposition caused by germline variants in the PAX5 gene (2021)
  • Author(s): Adela Escudero Lopez
  • Organizer: 第156回 小児血液腫瘍免疫懇話会