2020 Fiscal Year Annual Research Report
Gene identification of rare genetic diseases by Multi-Omics analysis
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19H03621
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
三宅 紀子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 疾患ゲノム研究部 部長 (40523494)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 全エクソーム解析 / 単一遺伝子疾患 / 新規遺伝子候補 / オミックス解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝要因未知の単一遺伝子疾患が想定される症例を対象に、全エクソーム解析を行い、候補となる新規疾患遺伝子を複数同定した。更に、その遺伝学的エビデンスを収集するために、GeneMatcher等のマッチングデータベースを使用し、国内外から複数症例を集積している。そのうちの遺伝子Aに関しては、世界中から少なくとも５症例を集積し、臨床症状の確立、新規遺伝子の機能およびその遺伝子変異による影響を解明するために機能解析を行っている。
また、世界で３家系しか報告のないSLC35A3遺伝子の両アレル性変異の家系を同定した。SLC35A3の両アレル性変異の症例は、胎生致死の重症例から比較的症状の軽い症例の報告があるが、その遺伝型表現型関連は不明である。今回我々の解析した症例は比較的症状が軽度であると考えられた。今回、全エクソーム解析を用い、患児にSLA35A3のホモ接合性バリアントを同定した。その変化によりSLC35A3の３つの既知アイソフォームすべてにスプライシング異常をもたらすことが予想されたため、患者のリンパ芽球様細胞株を樹立し、mRNAの配列を解読したところ、すべてのアイソフォームにおいてナンセンス変異依存性mRNA分解を受けず、一つのアイソフォームではインフレーム欠失が、二つのアイソフォームにおいては通常の開始コドンから一番近い下流のメチオニンを開始コドンとして使用していることを示唆する結果が得られ、短いSLC35A3タンパク質が生成されると考えられた。今回の結果が、症状の重症度の差を説明できる可能性がある。（Miyake et al., 2020 Clin Genet）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既に新規候補遺伝子を複数同定しており、機能解析を進めることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き新規候補遺伝子の遺伝学的エビデンスを収集しつつ、可能性の高いものから優先順位をつけて機能解析を行い、病態解明を進めていく。
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[Journal Article] Novel EXOSC9 variants cause pontocerebellar hypoplasia type 1D with spinal motor neuronopathy and cerebellar atrophy2021
Author(s)
Sakamoto M, Iwama K, Sekiguchi F, Mashimo H, Kumada S, Ishigaki K, Okamoto N, Behnam M, Ghadami M, Koshimizu E, Miyatake S, Mitsuhashi S, Mizuguchi T, Takata A, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N.
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Journal Title
Journal of Human Genetics
Volume: 66
Pages: 401～407
DOI
Peer Reviewed
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