2019 Fiscal Year Annual Research Report
Basic research to achieve precision medicine for hepatocarcinoma occurring in the era of hepatitis virus eradication/suppression.
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19H03638
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
榎本 信幸 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (20251530)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肝炎ウイルス制御後 / 原発性肝癌 / HCV / HBV / 次世代シークエンサー / 自然免疫 / ウイルスゲノム / 宿主遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ウイルス制御後肝癌における炎症・インターフェロン誘導遺伝子群の解明：ウイルス制御前後におけるインターフェロン関連分子の発現状況について検討、まず血中IFN-γシグナルの下流分子IP-10に着目して、ウイルス制御前後の血液中の発現状況について検討した。C型慢性肝炎において、全体として制御前血液中濃度は上昇し制御後は低下するが、非代償性肝硬変において制御前IP-10濃度はむしろ低下し、制御後は上昇傾向となること、上昇症例では肝病態が改善しにくい可能性を見出した。現在発癌を含めた病態意義についてさらに検討中である。
ウイルス制御後肝癌における宿主遺伝子群の解析：レーザーマイクロダイセクションによる精密な肝癌病変組織採取後、次世代シークエンスを用いた宿主ゲノムの変異deep sequencing解析により、発癌に関連する宿主因子の特徴を検討、ウイルス排除後肝癌ではhTERTプロモーターC228T変異頻度が特に高いことを明らかとした。また成因に拘わらず原発性肝癌組織におけるhTERTプロモーター変異を持つ細胞集団はおおよそ3割程度であり、肝癌の進展に拘わらずその比率はおおよそ一定であることを見出した。また本結果をリキッドバイオプシーに応用し、画像検査にて推定される腫瘍ボリュームは血中で検出されるhTERTプロモーター変異量と相関することを明らかとし、hTERTプロモーターC228T変異は腫瘍マーカーとして有望である可能性を示した。
ウイルス制御後肝癌におけるウイルスゲノムの解析：治療前HCVウイルスゲノムのゲノムに対して、nanopore1分子シークエンサー（第三世代シークエンサー）を導入し、rolling circle amplification法を加えることにより、をこれまでにない精度でウイルスゲノムの直列配列情報と、その混在状態解析が可能となるプラットフォームを構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、ウイルス制御後においてなお肝発癌の生じるメカニズムをウイルスゲノムと宿主因子の双方から次世代シークエンサーで解明、さらにバイオマーカーを開発してゆくことを目的としている。2019年度は自然免疫分子の動態、癌遺伝子のリキッドバイオプシー、ウイルスゲノムの解析法の構築等についていくつかの新たな知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度の研究成果を基盤として、適切な症例の積み重ねにより、研究の方向性を軌道修正しつつ、ウイルス制御後肝発癌メカニズムの解明、さらにバイオマーカーを開発につなげてゆく。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma-like area and metachronous hepatocellular carcinoma.2019
Author(s)
Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 49
Pages: 1466-1474
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Baseline and Early Predictors of Good Patient Candidates for Second-Line after Sorafenib Treatment in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.2019
Author(s)
Takada H, Kurosaki M, Tsuchiya K, Komiyama Y, Itakura J, Takahashi Y, Nakanishi H, Yasui Y, Tamaki N, Maeyashiki C, Kaneko S, Takaura K, Higuchi M, Okada M, Wang W, Osawa L, Sekiguchi S, Hayakawa Y, Yamashita K, Enomoto N, Izumi N
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Journal Title
Cancers (Basel)
Volume: 11(9)
Pages: E1256
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Wisteria floribunda agglutinin-positive mac-2 binding protein as an age-independent fibrosis marker in nonalcoholic fatty liver disease.2019
Author(s)
Tamaki N, Higuchi M, Kurosaki M, Kirino S, Osawa L, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 9(1)
Pages: 10109
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Risk assessment of hepatocellular carcinoma development by magnetic resonance elastography in chronic hepatitis C patients who achieved sustained virological responses by direct-acting antivirals.2019
Author(s)
Tamaki N, Higuchi M, Kurosaki M, Kirino S, Osawa L, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N
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Journal Title
J Viral Hepat
Volume: 26(7)
Pages: 893-899
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sorafenib-Regorafenib Sequential Therapy in Japanese Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma-Relative Dose Intensity and Post-Regorafenib Therapies in Real World Practice.2019
Author(s)
Wang W, Tsuchiya K, Kurosaki M, Yasui Y, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Sekiguchi S, Hayakawa Y, Osawa L, Okada M, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Kaneko S, Tamaki N, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Enomoto N, Izumi N
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Journal Title
Cancers (Basel)
Volume: 11(10)
Pages: E1517
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The role of HCV genome and IL28B SNPs in the development of hepatocellular carcinoma after achieving viral elimination following interferon-free therapy.2019
Author(s)
Shinya Maekawa, Shuya Matsuda, Masaru Muraoka, Yuichiro Suzuki, Ryo Katoh, Yasuyuki Komiyama, Natsuko Nakakuki, Akihisa Tatsumi, Yuichiro Suzuki, Yasuhiro Nakayama, Taisuke Inoue, Nobuyuki Enomoto
Organizer
AASLD
Int'l Joint Research
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