Basic research to achieve precision medicine for hepatocarcinoma occurring in the era of hepatitis virus eradication/suppression.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03638
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 榎本 信幸 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (20251530)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肝炎ウイルス制御後 / 原発性肝癌 / HCV / HBV / 次世代シークエンサー / 自然免疫 / ウイルスゲノム / 宿主遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

・ウイルス制御後肝癌における炎症・サイトカイン/ケモカインの関与:Ｃ型肝炎のウイルス制御前後における血中サイトカイン・ケモカインの動態について、インターフェロンγ下流分子であるIP-10に着目して検討したところ、ウイルス消失後肝機能改善群と非改善群では血中動態が逆になっていることを見出した。現在非代償性肝硬変における抗ウイルス治療によって、肝機能の改善が得られない群が存在することが問題となっているが、血中IP-10の治療前値、あるいは治療後初期の動態で非代償性肝硬変における治療後肝機能改善の有無の予測が可能となる可能性を示した。
・ウイルス制御後肝癌における宿主遺伝子群の解析:昨年度までにウイルス排除後肝癌における遺伝子変異の検索でhTERTプロモーターC228T変異頻度が組織中で特に高いことを明らかとしていたが、本年度において、この結果をリキッドバイオプシーに応用、血中で検出されるhTERTプロモーター変異量を用いた肝癌治療のモニタリングシステムを構築した。その結果、血管塞栓術あるいは近年の分子標的薬治療において、治療前後1週間の血中hTERTプロモーターC228T変異の動態で無再発生存期間を予測可能であることを示した。
・ウイルス制御後肝癌におけるウイルスゲノムの解析:HCVウイルスゲノムに対してnanoporeシークエンサーを導入し、HCV全アミノ酸領域の1分子毎の直列配列情報と、その混在状態解析が可能となるプラットフォームを構築した。その結果、Ｃ型肝炎では一人の患者の中に、野生型HCVの他に、HCVコアとNS5Aに連鎖して変異している変異型HCVの2種類が混在している場合があること、変異型HCVは肝炎の進行に伴ってその頻度が高まり、病態と密接に関連していることを明らかとした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、ウイルス制御後においてなお肝発癌の生じるメカニズムをウイルスゲノムと宿主因子の双方から次世代シークエンサーで解明、さらにバイオマーカーを開発してゆくことを目的としている。2020年度は自然免疫分子の動態、癌遺伝子のリキッドバイオプシー、ウイルスゲノムの解析法の構築等、着実な進歩が得られた。

Strategy for Future Research Activity

2020年度の研究成果を基盤として、適切な症例の積み重ねにより、研究の方向性を軌道修正しつつ、ウイルス制御後肝発癌メカニズムの解明、さらにバイオマーカーを開発につなげてゆく。

Research Products

• [Journal Article] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study. (2021)
  • Author(s): 1.Tahata Y,Hikita H,Mochida S,Kawada N,Enomoto N, Ido A,Yoshiji H,Miki D,Hiasa Y,Takikawa Y,Sakamori R,Kurosaki M,Yatsuhashi H,Tateishi R,Ueno Y,Itoh Y,Yamashita T,Kanto T,Suda G,Nakamoto Y, Kato N,Asahina Y,Matsuura K,Terai S,Nakao K,Shimizu M, akami T,Akuta N, Yamada RKodama T, Tatsumi T,Yamada T,Takehara T
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 56 Pages: 67-77
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01733-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep sequencing analysis of serum hepatitis B virus-RNA during nucleot(s)ide analogue therapy. (2021)
  • Author(s): Matsuda S, Maekawa S, Komiyama Y, Nakakuki N, Muraoka M, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Miura M, Amemiya F, Shindo H, Takano S, Fukasawa M, Yamaguchi T, Nakayama Y, Inoue T, Sato T, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 51 Pages: 39-50
  • DOI: 10.1111/hepr.13574
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes of liver stiffness measured by magnetic resonance elastography during direct-acting antivirals treatment in patients with chronic hepatitis C. (2021)
  • Author(s): Higuchi M, Tamaki N, Kurosaki M, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Osawa L, Takaura K, Maeyashiki C, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Enomoto N, Izumi N.
  • Journal Title: J Med Virol Volume: 93 Pages: 3744-3751
  • DOI: 10.1002/jmv.26490
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extravasation and fluid collection on computed tomography imaging in patients with colonic diverticular bleeding. (2020)
  • Author(s): Takada H, Kadokura M, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Amemiya F, Enomoto N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Pages: e0229884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229884
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between presarcopenia and event occurrence in patients with primary hepatocellular carcinoma. (2020)
  • Author(s): Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Imagawa N, Shimamura N, Tanaka K, Kadokura M, Maekawa S, Enomoto N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: 10186
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67147-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Utility of the simplified measurements of muscle mass in patients with gastrointestinal and chronic liver diseases (2020)
  • Author(s): Takada H, Amemiya F, Yasumura T, Yoda H, Okuwaki T, Tanaka K, Kadokura M, Enomoto N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: 10795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67847-0.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Wisteria floribunda Agglutinin-Positive Mac-2 Binding Protein but not α-fetoprotein as a Long-Term Hepatocellular Carcinoma Predictor. (2020)
  • Author(s): Osawa L, Tamaki N, Kurosaki M, Kirino S, Watakabe K, Wang W, Okada M, Shimizu T, Higuchi M, Takaura K, Takada H, Kaneko S, Yasui Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Enomoto N, Izumi N.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 21 Pages: 3640
  • DOI: 10.3390/ijms21103640
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-related genetic changes in multistep hepatocarcinogenesis and their correlation with imaging and histological findings. (2020)
  • Author(s): Muraoka M, Maekawa S, Suzuki Y, Sato M, Tatsumi A, Matsuda S, Miura M, Nakakuki N, Shindo H, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Inoue T, Sato T, Yamashita A, Moriishi K, Matsuda M, Enomoto N.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 50 Pages: 1071-1082
  • DOI: 10.1111/hepr.13529
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Twelve weeks of ledipasvir/sofosbuvir all-oral regimen for patients with chronic hepatitis C genotype 2 infection: Integrated analysis of three clinical trials. (2020)
  • Author(s): 9.Asahina Y, Liu CJ, Gane E, Itoh Y, Kawada N, Ueno Y, Youn J, Wang CY, Llewellyn J, Matsuda T, Gaggar A, Mo H, Dvory-Sobol H, Crans G, Chuang WL, Chen PJ, Enomoto N.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 50 Pages: 1109-1117
  • DOI: 10.1111/hepr.13546
  • Peer Reviewed