2021 Fiscal Year Annual Research Report
シングルセルオミックス解析による心筋リプログラミングを介した心不全治療法の開発
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19H03649
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
野村 征太郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10722118)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | シングルセル解析 / 心不全 / 心筋リプログラミング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、心不全発症において心筋細胞が肥大型状態を経て代償型・不全型の細胞に分岐することを明らかにし、各細胞状態を前に進めるシグナルを同定した。そこで、不全型の心筋細胞を正常型・肥大型・代償型に逆戻りさせることができれば、心不全の本質的な治療法として確立できると考えた。本研究は、心筋細胞状態を規定する因子・内的外的要因を同定して、心筋リプログラミングによる心不全治療法を開発することを目指した。
（1）CRISPR/Cas9とシングルセルRNA-seqの統合による網羅的遺伝子ノックアウト機能解析：ノックアウトする遺伝子に対するgRNAライブラリを構築して網羅的遺伝子ノックアウトを実現し、心不全病態の解析に応用した。
（2）エピゲノム解析による内的要因の解明：マウス心臓から単離した心筋をCUT&RUNによってエピゲノム解析を行う技術を確立し、不全心筋に特徴的なDNA損傷修復分子や転写制御関連分子などの局在を同定するに至った。
（3）シングルセルRNA-seq情報を用いた細胞間相互解析：シングルセルRNA-seq解析によって心臓線維芽細胞から心筋細胞へと誘導されるTGF-betaシグナルが心筋細胞の老化を誘導していることを明らかにして論文報告した（Nomura et al. Nat Commun. 2022）。また心筋梗塞後の心臓リモデリングの過程を空間的トランスクリプトームとシングルセルRNA-seqで統合的に解析した（Nomura et al. Nat Cardiovasc Res. 2022）。
（4）心筋リプログラミングによる心不全治療法の開発：心筋肥大を制御する転写因子をシングルセルRNA-seqおよびエピゲノム解析によって同定し、その因子を心不全期に心筋で過剰発現させることで心臓が肥大形質を取り戻して心臓機能が回復することを見出した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Novel AGL variants in a patient with glycogen storage disease type IIIb and pulmonary hypertension caused by pulmonary veno-occlusive disease: A case report2023
Author(s)
Shindo A, Ueda K, Minatsuki S, Nakayama Y, Hatsuse S, Fujita K, Nomura S, Hatano M, Takeda N, Akazawa H, Komuro I.
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Journal Title
Front Genet.
Volume: 14
Pages: 1148067
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LMNA Mutations and Right Heart Failure in Patients With Cardiomyopathy and With Left Ventricular Assist Devices.2023
Author(s)
Yamada T, Nomura S, Amiya E, Katoh M, Inoue S, Hatsuse S, Fujita K, Ito M, Fujita T, Bujo C, Tsuji M, Ishida J, Ko T, Yamada S, Katagiri M, Sassa T, Kinoshita O, Nawata K, Tobita T, Satoh M, Ishiwata J, Daimon M, Tatsuno K, Fukuda S, Kashimura T, Minamino T, Hatano M, Ono M, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
J Card Fail.
Volume: 29
Pages: 855-857
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation unveils disease biology and enables cardioembolic risk prediction.2023
Author(s)
Miyazawa K, Ito K, Ito M, Zou Z, Kubota M, Nomura S, Matsunaga H, Koyama S, Ieki H, Akiyama M, Koike Y, Kurosawa R, Yoshida H, Ozaki K, Onouchi Y; BioBank Japan Project; Takahashi A, Matsuda K, Murakami Y, Aburatani H, Kubo M, Momozawa Y, Terao C, Oki S, Akazawa H, Kamatani Y, Komuro I.
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Journal Title
Nat Genet.
Volume: 55
Pages: 187-197
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling.2022
Author(s)
Adachi Y, Ueda K, Nomura S, Ito K, Katoh M, Katagiri M, Yamada S, Hashimoto M, Zhai B, Numata G, Otani A, Hinata M, Hiraike Y, Waki H, Takeda N, Morita H, Ushiku T, Yamauchi T, Takimoto E, Komuro I.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 13
Pages: 5117
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-β-IGFBP7 axis.2022
Author(s)
Ko T, Nomura S, Yamada S, Fujita K, Fujita T, Satoh M, Oka C, Katoh M, Ito M, Katagiri M, Sassa T, Zhang B, Hatsuse S, Yamada T, Harada M, Toko H, Amiya E, Hatano M, Kinoshita O, Nawata K, Abe H, Ushiku T, Ono M, Ikeuchi M, Morita H, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 7
Pages: 3275
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Functional Evaluation of Human Bioengineered Cardiac Tissue Using iPS Cells Derived from a Patient with Lamin Variant Dilated Cardiomyopathy.2022
Author(s)
Miura K, Matsuura K, Yamasaki Itoyama Y, Sasaki D, Takada T, Furutani Y, Hayama E, Ito M, Nomura S, Morita H, Toyoda M, Umezawa A, Onoue K, Saito Y, Aburatani H, Nakanishi T, Hagiwara N, Komuro I, Shimizu T.
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Journal Title
Int Heart J.
Volume: 63
Pages: 338-346
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice.2021
Author(s)
Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Kubota Y, Seo K, Sakata A, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Nishimura S, Komuro I.
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Journal Title
Circulation
Volume: 144
Pages: 1452-1455
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] New Vision, Mission, and Values of the Japanese Circulation Society.2021
Author(s)
Ishida M, Matsumoto C, Kida K, Fukuda M, Kagiyama N, Kusunose K, Matsumoto S, Nomura S, Okumura T, Shiono Y, Taniguchi T, Mizuno A, Kishi T, Node K, Komuro I, Hirata KI; Directors of the Japanese Circulation Society.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 85
Pages: 2248-2251
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Activation of Sympathetic Signaling in Macrophages Blocks Systemic Inflammation and Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury.2021
Author(s)
Hasegawa S, Inoue T, Nakamura Y, Fukaya D, Uni R, Wu CH, Fujii R, Peerapanyasut W, Taguchi A, Kohro T, Yamada S, Katagiri M, Ko T, Nomura S, Nakanishi Ozeki A, Susaki EA, Ueda HR, Akimitsu N, Wada Y, Komuro I, Nangaku M, Inagi R.
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Journal Title
J Am Soc Nephrol.
Volume: 32
Pages: 1599-1615
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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