2019 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of the roles of gut microbiome in cardiovascular diseases and search for novel therapeutic targets
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19H03653
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
山下 智也 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (90437468)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腸内細菌叢 / 心不全 / 心房細動 / 動脈瘤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、循環器疾患(心不全/心房細動/動脈硬化性疾患[動脈瘤/大動脈解離])の発症における腸内細菌叢の役割・因果関係を調査し、関連メカニズムを解明して、新規の治療標的を探索することであり、臨床研究と基礎研究（動物実験）の融合研究で進めている。 2019年度までで、以下の結果を得ている。
心不全患者の糞便サンプルの解析にて、ショットガンシーケンスを用いた腸内細菌メタゲノム解析の結果を得ており、さらにメタボローム解析による代謝物の解析結果を得たので、ある代謝物の変化と関連する菌叢・菌の持つ遺伝子との関連性を調査した。心不全で上昇するトリメチルアミンNオキシド(TMAO)の上昇に関連する腸内細菌遺伝子の解析を行い、その原因の一部となる遺伝子Cut Cと、その増加に関連する菌を特定できた（論文投稿準備中）。 さらに、心不全マウスモデルで、TMAOが上昇することを示し、TMAOの上昇は、少なくとも心不全の結果生じる変化であることを示した。 さらに、複数の代謝物と菌との関係を解析中であり、追加発表の予定である。
心房細動患者での腸内細菌叢解析を終了し、論文投稿中である。心房細動では、有意に変化する菌種をいくつか特定はできたが、機序を解明するための腸内細菌の遺伝子解析まではできていない。食事摂取や生活習慣との関連なども同時に解析し、いくつかの特徴を見出している。
動脈瘤患者での腸内細菌叢解析は、当施設では進んでいない。他施設との共同研究で実施し、（現状では）その結果を踏まえての研究の展開を行う方針とした。一方、動脈瘤マウスモデルの実験を開始しており、前後での腸内細菌叢の変化を解析予定である。大動脈解離マウスモデルも計画しているが、まだ実施できていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでにいくつかの論文を投稿もしくは投稿準備中であるので、予定通りの進捗と言える。
しかし、思いのほか、メタゲノム解析に時間を要し、代謝物の変化を説明できるような菌の遺伝子の解析などが困難であった、さらに、複数のターゲットを見出せており、それぞれの調査解析、さらに動物実験での検証などを行う必要があることなどの理由により遅れている。
また、患者サンプルの収集にも、症例数も考えて計画を立てたつもりであったが、様々な要因により遅れが生じている。疾患によって、臨床研究は他施設との共同研究で進め、当方では動物実験を進めるなどの役割分担を実施し、目的の達成を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
心不全研究では、ヒトでの解析を終え複数の代謝物の変化との関係も捉えた。マウス心筋梗塞後心不全モデルでの腸内細菌叢変化を調査することで、心不全の結果として変動する腸内細菌種を同定する。ヒトの解析結果と比較して共通の変化を確認し、腸内細菌ならびにその代謝物の治療標的としての意義を、検証する。 さらに、HFpEFと呼ばれる収縮不全の無い拡張障害心不全マウスモデルを確立し、研究を進めることで治療法のないHFpEFの腸内細菌叢からの新規治療法を探索する研究計画を進めている。
心房細動研究では、当初の計画のように大きな腸内細菌叢の変化の特徴を捉えることが困難であった。 心房細動のアブレーション治療の成功率（再発）との関連を調査することも考えたが、大きな関与が想定されない可能性が高く中止とした。
今年度は、動脈瘤マウスモデルの実験を進め、腸内細菌叢の変化を調査する。そして、動脈硬化予防菌として同定しているBacteroides vulgatusとdoreiを経口で投与することで動脈瘤の抑制効果の有無を検証する。共同で実施する臨床研究でヒト動脈瘤患者のデータと比較することで、治療介入の候補となる新たな腸内細菌種や腸内細菌代謝物の候補を選出する。
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