2021 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化の進展と破綻における新規の慢性炎症惹起機構の解明と治療法の開発
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19H03654
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (40637568)
添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (60393211)
堀川 一樹 徳島大学, 先端研究推進センター, 教授 (70420247)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 自然免疫 / 慢性炎症 / インスリン抵抗性 / 脂質異常症 / 骨髄 / 血管 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈や脂肪組織において、生活習慣病によって誘導される細胞死と慢性炎症の関連ならびにその分子機序の解明、さらにはそれに基づく治療法の開発を目指した。アポリポ蛋白E欠損（ApoE KO）マウスにAngiotensin Ⅱを投与すると、血漿中の自己核酸が増加した。核酸受容体として最近注目されてきている、STING（Stimulator of Interferon Genes）が、生活習慣病によってもたらさせる慢性炎症における役割を検討した。STINGは細胞質内に存在し、感染などにより細胞質に異種の二本鎖DNAが出現すると、環状GMP-AMP合成酵素（cyclic GMP-AMP Synthase，cGAS）が認識・活性化され、cyclic GMP-AMP (cGAMP) が合成され、このcGAMP が小胞体のSTINGと結合して、I型インターフェロン（IFN）の産生を導く。この経路を自己DNAが活性化することをマクロファージと内皮細胞で明らかにした。
マウスならびにヒトの動脈硬化病変では、STINGとcGAMPの発現が亢進していた。STING/ApoE 二重欠損マウスの動脈硬化病変およびプラーク内脂質量は、ApoE KOマウスに比べて有意に少なかった。血圧や脂質レベルには両者に有意差はなかった。特異的なSTING阻害薬であるC-176は動脈硬化を抑制した。さらに、骨髄移植実験により、血管壁より骨髄のSTINGが重要であることが明らかとなった。In vitro の実験で、NF-κBとTANK binding kinase 1が血管での炎症とマクロファージの活性化に関与していることが明らかとなった。
以上から生活習慣病によって遊離した自己DNAがSTING を介して、無菌的な慢性炎症を惹起していること、STINGが動脈硬化の新しい治療標的となりうることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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