Novel mechanism of chronic inflammation in progression and destabilization of atherosclerotic plaque

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03654
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: SATA Masataka 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任准教授 (40637568) ; 添木 武 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (60393211) ; 堀川 一樹 徳島大学, 先端研究推進センター, 教授 (70420247)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / 慢性炎症 / 自然免疫 / 脂質異常症 / 自己核酸 / アポトーシス / STING / Toll様受容体

Outline of Final Research Achievements

Endogenous DNA fragments released by lifestyle-related diseases provoke chronic sterile inflammation through the recognition by DNA sensors. We investigated the role of stimulator of interferon genes (STING), a cytosolic DNA sensor, in atherogenesis. ApoE-deficient mice showed higher STING expression and markers for DNA damage. The level of cyclic GMP-AMP (cGAMP), a STING agonist, in the aorta was higher in ApoE-deficient mice. Genetic deletion of STING in ApoE-deficient mice reduced atherosclerotic lesions in the aortic arch, lipid, and macrophage accumulation in plaques, and inflammatory molecule expression in the aorta compared with the control. Pharmacological blockade of STING using a specific inhibitor, C-176, ameliorated atherogenesis in ApoE-deficient mice. In contrast, bone marrow-specific STING expression in ApoE-deficient mice stimulated atherogenesis. STING genes signaling may serve as a potential therapeutic target for atherosclerosis.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

メタボリックシンドロームや動脈硬化が、脂肪組織や血管壁での慢性炎症が原因で惹起されることが報告されてきたが、その詳細な機序は不明で有効な治療法がなかった。本研究で、高血圧、脂質異常症、糖尿病などの生活習慣病によってアポトーシスやピロトーシス、ネクローシスといった細胞死が生じ、遊離した自己DNAがTLR9もしくはSTING を介して、無菌的な慢性炎症を惹起していることを初めて明らかにすることができた。本研究の成果が、細胞死、遊離自己DNA、TLR9やSTINGを標的とした生活習慣病とその合併症に対するの新しい治療法の開発につながると期待される。