腫瘍免疫活性化遺伝子REICによる肺癌の革新的免疫療法の開発

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H03667
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111) ; 公文 裕巳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (30144760) ; 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺癌 / 遺伝子治療

Outline of Annual Research Achievements

EGFR 変異を有する肺癌は、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に奏効するが、治癒することはない。また免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果が乏しいことも、未解決の重要課題である。
岡山大学で発見されたREIC遺伝子はがん細胞選択的に免疫原性細胞死を誘導し、同時に局所および全身的な腫瘍免疫の活性化を誘導する作用があることが分かり、腫瘍免疫を活性化する薬剤として臨床開発が進んでいる。
EGFR変異を有する進行期肺癌の治癒を目指した革新的な治療の開発に向けて以下の学術的「問い」に至り、今年度はこれらの検証を行った。
1) EGFR変異を有する肺癌にはPD-1/PD-L1以外の腫瘍免疫からの逃避機構があるのではないか？　2)他の薬剤の併用によって、抗PD-1抗体の効果を改善することは可能か？3)Ad-SGE-REICはEGFR変異を有する肺癌の免疫原性の向上、腫瘍免疫の活性化をさせるか？4)Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体を併用することで革新的な効果の増強が得られないか？
現在までのところ、シンジェニックEGFR肺癌マウスモデルを用い、REICの抗腫瘍効果、免疫活性化作用を確認できている。1) Ad-SGE-REICの局所投与（EGFR肺癌へのREIC強制発現）による抗腫瘍効果、腫瘍内へCD8陽性細胞の誘導、2）Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体の併用による抗腫瘍効果の増強。（抗PD-1抗体単剤は無効）つまり、EGFR肺癌（腫瘍微小環境にCD8陽性Tリンパ球の浸潤が乏しく、抗PD-１抗体単剤が無効）に対し、REICを発現させることでアポトーシスおよびCD8陽性Tリンパ球の集簇を誘導し、抗PD-1抗体の併用によりその効果が増強したことがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までのところ、シンジェニックEGFR肺癌マウスモデルを用い、下記を含めREICの抗腫瘍効果、免疫活性化作用を確認できている。1) Ad-SGE-REICの局所投与（EGFR肺癌へのREIC強制発現）による抗腫瘍効果、腫瘍内へCD8陽性細胞の誘導、2）Ad-SGE-REICと抗PD-1抗体の併用による抗腫瘍効果の増強。（抗PD-1抗体単剤は無効）
つまり、EGFR肺癌（腫瘍微小環境にCD8陽性Tリンパ球の浸潤が乏しく、抗PD-１抗体単剤が無効）に対し、REICを発現させることでアポトーシスおよびCD8陽性Tリンパ球の集簇を誘導し、抗PD-1抗体の併用によりその効果が増強した。

Strategy for Future Research Activity

REICと抗PD-1抗体との併用療法の臨床開発の準備と並行して、さらなる強力な腫瘍免疫活性化させる治療開発を目指し、PD-1、PD-L1以外の免疫チェックポイント分子の探索、またその阻害効果につき検証を行う

Research Products

• [Journal Article] Detection of epidermal growth factor receptor mutations in exhaled breath condensate using droplet digital polymerase chain reaction (2020)
  • Author(s): Nishii K, Ohashi K, Tamura T, Ninomiya K, Matsubara T, Senoo S, Kano H, Watanabe H, Oda N, Makimoto G, Higo H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Yamamoto H, Tomida S, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Oncol Lett. Volume: 20(6) Pages: 393.
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12256
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of HER2 expression on EGFR-TKI treatment outcomes in lung tumors harboring EGFR mutations: A HER2-CS study subset analysis (2020)
  • Author(s): Ohashi K, Ninomiya K, Yoshioka H, Bessho A, Shibayama T, Aoe K, Ishikawa N, Kozuki T, Kawai H, Kuyama S, Miyoshi S, Fujitaka K, Obata H, Tsubata Y, Awaya Y, Inoue M, Inoue K, Horita N, Yanai H, Hotta K, Kiura K.
  • Journal Title: Lung Cancer. Volume: 150 Pages: 83-89.
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.09.024.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effect of erlotinib and trastuzumab emtansine combination in lung tumors harboring EGFR mutations (2020)
  • Author(s): Kayatani H, Ohashi K, Ninomiya K, Makimoto G, Nishii K, Higo H, Watanabe H, Kano H, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun . Volume: 532(3) Pages: 341-346.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Key prognostic factors for EGFR-mutated non-adenocarcinoma lung cancer patients in the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry Database. Kobayashi K, Soejima K, Fukunaga K, Shintani Y, Sekine I, Shukuya T, Takayama K, Inoue A, Okamoto I, Kiura K, Takahashi K, Yamamoto N, Takiguchi Y, Miyaoka E, Okumura M, Yoshino I; Group on behalf of the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry. (2020)
  • Author(s): Kobayashi K, Soejima K, Fukunaga K, Shintani Y, Sekine I, Shukuya T, Takayama K, Inoue A, Okamoto I, Kiura K, Takahashi K, Yamamoto N, Takiguchi Y, Miyaoka E, Okumura M, Yoshino I; Group on behalf of the Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry.
  • Journal Title: Lung Cancer. Volume: 146 Pages: 236-243
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.06.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Re-administration of Osimertinib in Osimertinib-induced Interstitial Lung Disease with an Organizing Pneumonia Pattern: A Case Report and Literature Review (2020)
  • Author(s): Itano J, Higo H, Ohashi K, Makimoto G, Nishii K, Hotta K, Miyahara N, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 59(6) Pages: 823-828.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3689-19.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたAd-SGE-REICの抗腫瘍効果の検討 (2020)
  • Author(s): 中須賀 崇匡, 大橋 圭明, 西井 和也, 平生 敦子, 大川 祥, 安東 千裕, 原 尚史, 狩野 裕久, 渡邉 洋美, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, 前田 嘉信, 木浦 勝行
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたpersisterがん細胞に対する根治的薬物療法の開発 (2020)
  • Author(s): 大川祥，大橋圭明，原尚史，西井和也，中須賀崇匡，平生敦子，安東千裕，狩野裕久，渡邉洋美，二宮貴一朗，加藤有加，久保寿夫，頼冠名，市原英基，堀田勝幸，田端雅弘，前田嘉信，木浦勝行
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたEGFR-TKI、抗VEGFR-2抗体と抗PD-1抗体併用療法の検討 (2020)
  • Author(s): 西井 和也, 大橋 圭明, 中須賀 崇匡, 平生 敦子, 大川 祥, 渡邉 洋美, 狩野 裕久, 原 尚史, 安東 千裕, 二宮 貴一朗, 加藤 有加, 二宮 崇, 久保 寿夫, 頼 冠名, 市原 英基, 堀田 勝幸, 田端 雅弘, (鵜殿平一郎 ), 前田 嘉信, 木浦勝行
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性進行肺癌に対する治療状況に関する前向きレジストリ研究 (2020)
  • Author(s): 西井 和也, (中尾 美香, 石川 暢久, 益田 武), 藤本 伸一, (山﨑 正弘), 瀧川 奈義夫, (小谷 昌広), 藤原 慶一, (窪田 哲也, 井上 政昭), 上月 稔幸, (上田 裕), 久山 彰一, 堀田 勝幸, 木浦 勝行
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬が有効なEGFR遺伝子変異陽性肺癌の特徴 (2020)
  • Author(s): 市原 英基, 原田 大二郎, 井上 考司, 柴山 卓夫, 細川 忍, 岸野 大蔵, 張田 信吾, 越智 宣昭, 小田 尚廣, 原 尚史, 堀田 勝幸, 前田 嘉信, 木浦 勝行
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Patent(Industrial Property Rights)] REIC/Dkk-3遺伝子を含むEGFR遺伝子変異陽性肺癌の治療薬 (2020)
  • Inventor(s): 岡山大学、桃太郎源
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山大学、桃太郎源
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 出願番号：2020-130701