2021 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍免疫活性化遺伝子REICによる肺癌の革新的免疫療法の開発
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19H03667
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
公文 裕巳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (30144760)
大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肺癌 / ＥＧＦＲ変異 / REIC / ウィルスベクター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFR 変異を有する肺癌は、日本人を含む東アジア人の非喫煙者に発生する肺癌の中で、最も高頻度なタイプである。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が一過性に奏効するが、治療耐性化が必発で残念ながら治癒に至らない。また特に喫煙関連の肺癌の内一定の割合で免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の劇的な効果の恩恵を享受しているが、不合理なことに喫煙との関連が低いEGFR肺癌に対するICIの効果が乏しく、未解決の重要課題である。申請者らは、EGFR変異を有する肺癌の病態を理解するため、免疫能が保持されたC57BL6ベースの遺伝子改変肺癌マウスモデルを樹立し特許を取得している。このマウス肺癌は、ヒト肺癌と同様にEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に奏効するものの治療耐性化し治癒することはない。また抗PD-1抗体の効果が乏しい。
岡山大学で発見されたREIC遺伝子はがん細胞選択的に免疫原性細胞死を誘導し、同時に局所および全身的な腫瘍免疫の活性化を誘導する作用があることが分かり、腫瘍免疫を活性化する薬剤として臨床開発が進んでいる。
本研究では申請者らが独自に樹立したマウスモデルを用いて, 1. EGFR変異がどのように腫瘍免疫から逃避しているか? 2. REIC製剤はEGFR変異を有する肺癌の免疫原性の向上、腫瘍免疫の活性化を誘導するか? 3. REIC製剤と抗PD-1抗体の併用治療により革新的な抗腫瘍効果が得られるか?の検証を行い、臨床開発へ橋渡しを行う。
本年度までに、REIC遺伝子をアデノウィルスベクターに組み込んだAd-SGE-REICがEGFR肺癌をnon-inflamed腫瘍からinflamed腫瘍へ改変し、抗PD-1抗体との併用により抗腫瘍免疫を増強することを確認できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EGFR変異を有する肺癌の病態を理解するため、免疫能が保持されたC57BL6ベースの遺伝子改変肺癌マウスモデルを樹立し特許を取得している。このマウス肺癌は、ヒト肺癌と同様にEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に奏効するが治癒することはない。また抗PD-1抗体の効果が乏しい。岡山大学で発見されたREIC遺伝子はがん細胞選択的に免疫原性細胞死を誘導し、同時に局所および全身的な腫瘍免疫の活性化を誘導する作用があることが分かり、腫瘍免疫を活性化する薬剤として臨床開発が進んでいる。本研究では申請者らが独自に樹立したマウスモデルを用いて, 1. EGFR変異がどのように腫瘍免疫から逃避しているか? 2. REIC製剤はEGFR変異を有する肺癌の免疫原性の向上、腫瘍免疫の活性化を誘導するか? 3. REIC製剤と抗PD-1抗体の併用治療により革新的な抗腫瘍効果が得られるか?の検証を行い、臨床開発へ橋渡しをめざす。
本年度までに、
１．EGFRによる癌シグナルは腫瘍免疫を抑制的な環境と改変すること
２．EGFR阻害によりCD8陽性T細胞依存的な腫瘍免疫が誘導されること
３ REIC遺伝子をアデノウィルスベクターに組み込んだAd-SGE-REICによりEGFR肺癌をnon-inflamed腫瘍からinflamed腫瘍へ改変し、抗PD-1抗体との併用により抗腫瘍免疫を増強する
ことを確認できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究結果の精度確認を行い、論文、学会発表を通し成果を発信する。また臨床開発に向けて、企業、PMDAと面談を開始しているが、今後更に臨床開発の方向性を詰めていく予定である。
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[Journal Article] VEGFR2 blockade augments the effects of tyrosine kinase inhibitors by inhibiting angiogenesis and oncogenic signaling in oncogene-driven non-small-cell lung cancers2021
Author(s)
Watanabe H, Ichihara E, Kayatani H, Makimoto G, Ninomiya K, Nishii K, Higo H, Ando C, Okawa S, Nakasuka T, Kano H, Hara N, Hirabae A, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 112(5)
Pages: 1853-1864
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Triple therapy with osimertinib, bevacizumab and cetuximab in EGFR-mutant lung cancer with HIF-1α/TGF-α expression2021
Author(s)
Nishii K, Ohashi K, Watanabe H, Makimoto G, Nakasuka T, Higo H, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Mol Cancer Ther .
Volume: 22(3)
Pages: 639.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] SHP2 Inhibition Enhances the Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors in Preclinical Models of Treatment-naive ALK-, ROS1-, or EGFR-altered Non-small Cell Lung Cancer2021
Author(s)
Kano H, Ichihara E, Watanabe H, Nishii K, Ando C, Nakasuka T, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Rai K, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Mol Cancer Ther .
Volume: 20(9)
Pages: 1653-1662.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Survival of chemo-naive patients with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer after treatment with afatinib and bevacizumab: updates from the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 14042021
Author(s)
Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Ichihara E, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Sakugawa M, Fujimoto N, Aoe K, Minami D, Sugimoto K, Ochi N, Takigawa N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol .
Volume: 51(8)
Pages: 1269-1276.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The effects of antibiotics on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with non-small-cell lung cancer differ based on PD-L1 expression2021
Author(s)
Ochi N, Ichihara E, Takigawa N, Harada D, Inoue K, Shibayama T, Hosokawa S, Kishino D, Harita S, Oda N, Hara N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
Eur J Cancer.
Volume: 149
Pages: 73-81.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Significance of PD-L1 expression in the cytological samples of non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors2021
Author(s)
Hara N, Ichihara E, Harada D, Inoue K, Fujiwara K, Hosokawa S, Kishino D, Haruyuki K, Ochi N, Oda N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
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Journal Title
J Cancer Res Clin Oncol .
Volume: 147(12)
Pages: 3749-3755.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Crizotinib for recurring non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion genes previously treated with alectinib: A phase II trial2021
Author(s)
Harada D, Isozaki H, Kozuki T, Yokoyama T, Yoshioka H, Bessho A, Hosokawa S, Takata I, Takigawa N, Hotta K, Kiura K; Okayama Lung Cancer Study Group.
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Journal Title
Thorac Cancer.
Volume: 12(5)
Pages: 643-649
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Combined effect of Lorlatinib and Bcl-2 inhibitors in intrinsic Alectinib resistant Lung Adenocarcinoma Harboring the EML4-ALK Fusion Gene2021
Author(s)
Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Hiromi Watanabe, Kazuya Nishii, Kiichiro Ninomiya, Yuka Kato, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Shinichi Toyooka, Yoshinobu Maeda and Katsuyuki
Organizer
1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Increased expression of amphiregulin may contribute to crizotinib resistance in lung cancer cells harboring ROS1 fusion genes2021
Author(s)
Hiromi Watanabe, Yuka Kato, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Kazuya Nishii, Go Makimoto, Kiichiro Ninomiya, Masanori Fujii, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
Organizer
1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
Int'l Joint Research
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