2021 Fiscal Year Annual Research Report
Intra-renal signaling through post-translational modification as the potential target to counteract kidney diseases
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19H03678
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田村 好古 帝京大学, 医学部, 講師 (10459315)
石澤 健一 帝京大学, 医学部, 講師 (10772684)
山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膜輸送体 / 食塩感受性高血圧 / 慢性腎臓病 / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.遠位尿細管におけるKLHL3/WNK/NCC系と腎臓病の病態との関わりについては、我々の検討から肥満糖尿病における食塩感受性の亢進に深く関与することが明らかになっており、一連の解析で近位尿細管のSGLT2を介した電解質輸送との機能連関も示唆されている。一方で、集合管間在細胞のMRとpendrinについては、基礎研究にて血圧調節に果たす役割が報告されているものの、ヒトにおける電解質調節作用についてはエビデンスが十分でない。そこで高血圧疾患患者におけるpendrinの臨床的意義を探索するため、患者尿よりextracellular vesicle (EV) 画分を単離し、EVマーカであるAlixを指標としてWestern blot解析を行った。臨床検体での検討に先立って動物高血圧モデルで検討を行ったところ、遠位ネフロンに発現するNCC, ENaC, pendrinといった主要な食塩輸送体が尿EV画分中に検出され、かつその発現量はそれぞれの分子の腎臓内での発現量と有意な相関があり、解析の妥当性が確認された。原発性アルドステロン症 (PA) の患者尿での検討でも尿EV画分中にpendrinが検出され、PAの臨床的指標と有意に相関すること、PAの治療に伴い低減することなども明らかとなった。2.近位尿細管の基底膜側に選択的に発現しNaとHCO3の交換輸送を担うNBCe1について、NCBIに登録された一塩基多型の生理的意義を検討し、I551FがNBCe1の輸送能に影響することを明らかにした。I551F-NBCe1ではtraffickingの障害に伴いグリコシル化が障害されており、confocal microscopyを用いたimaging解析やcell surface biotin assayにて、I551F変異がNBCe1の形質膜への移行を抑制することを確認した。Xenopus Oocyteを用いた電気生理学的検討においても、野生型との比較にて有意な輸送能の低減が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究ではpendrinの血圧・電解質調節作用が報告されている一方で、ヒトの高血圧疾患での検討は報告が非常に少ない。本年度の研究から、pendrinがヒトにおいても高血圧の病態に関与することが確認されるとともに、尿EV画分の解析が基礎研究から臨床へと橋渡しするための有効なツールであり、またバイオマーカとして有望であることが示された。遠位尿細管のKLHL3/WNK/NCC系については、これまでの検討から肥満合併高血圧における食塩感受性亢進との関連が明らかとなっている。そのほかの研究成果として、Na輸送体NBCe1の一塩基多型とグリコシル化や輸送能の低下、近位尿細管SGLT2と遠位尿細管NCCの機能連関、尿細管機能異常の結果として生じる食塩感受性高血圧と体液貯留が心・腎障害を来すメカニズムの一端も明らかになりつつあり、研究は順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から、尿細管での食塩再吸収過剰の要因となる膜輸送体およびその制御系の異常が明らかにされつつあり、分子間ネットワークの更なる解明と全体像の把握、食塩感受性高血圧に伴う臓器障害の分子病態を詳細に明らかにしてゆく。既存の疾患モデルに加え、我々が同定したシグナルカスケードを標的にした遺伝子改変動物の系統樹立と活用を目指して検討を進めていく。
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[Presentation] Association of serum selenium levels with the response to erythropoiesis-stimulating agents in maintenance hemodialysis patients2021
Author(s)
Minoru Yasukawa, Shigeyuki Arai, Michito Nagura, Shinichiro Asakawa, Daigoro Hirohama, Osamu Yamazaki, Yoshifuru Tamura, Hiroko Kodama, Shunya Uchida, Yoshihide Fujigaki, Shigeru Shibata
Organizer
ASN Kidney Week 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Characterization of pendrin in urinary extracellular vesicles in a rat model of aldosterone excess and in human primary aldosteronism2021
Author(s)
Fumika Ochiai-Homma, Emiko Kuribayashi-Okuma, Yuya Tsurutani, Kenichi Ishizawa, Kohei Odajima, Mika Kawagoe, Yoshihiro Tomomitsu, Masataka Murakawa, Shinichiro Asakawa, Daigoro Hirohama, Michito Nagura, Shigeyuki Arai, Osamu Yamazaki, Yoshifuru Tamura, Yoshihide Fujigaki, Tetsuo Nishikawa, Shigeru Shibata
Organizer
ASN Kidney Week 2021
Int'l Joint Research
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