2020 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of human acute leukemia specific metabolic pathways
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19H03687
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 白血病幹細胞 / がん代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、従来の白血病幹細胞研究に新規高感度メタボローム解析を組みこむことでヒト急性白血病(AML,ALL)に共通する幹細胞性維持機構解明に取り組む。申請者はヒトCD34+AML,ALL細胞およびCD34+正常造血幹前駆細胞の代謝産物測定系の樹立をすでに行っており、ヒト急性白血病(AML,ALL)に共通する代謝特性として分岐鎖アミノ酸(BCAA)代謝経路の恒常的活性化が生じていることを見出している。PDXモデルを用いた先行研究のデータからは、マウス食餌中BCAA制限のみで、ヒトAML,ALLのin vivoにおける幹細胞性維持機構が強力に低下することを見出している。その分子メカニズムについても、ESやiPS細胞等の種々の幹細胞において未分化性維持に必須のエピジェネティクス制御因子であるPRC2の機能をBCAA代謝が直接制御している可能性を見出している。本研究課題では、これらのデータを基盤としてより詳細な解析を行い、BCAA代謝がヒト急性白血病の幹細胞性維持を制御する分子メカニズム解明に取り組み、AML,ALLに共通する新規治療標的導出のための基盤となる研究になることを目的とする。令和2年度は、ヒト白血病検体を用いたメタボロームデータベースの拡充を行い、BCAA代謝に加えて新規の白血病特異的な代謝特性の探索に取り組んだ。その結果、BCAAに加えてミトコンドリアにおいてヒトAML特異的に活性が亢進する異なる代謝経路を2つ同定し、その代謝経路に関与する治療標的分子群を同定することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和２年度の進捗状況として概ね順調に進捗しているものと考えられる。その理由としてBCAA代謝経路に関しては概ね研究遂行が完了し、現在論文のrevise段階である。さらに拡充した新規メタボロームデータ解析から、上記の新規のヒト白血病幹細胞特異的な代謝経路の同定につながっている。さらにこれらの代謝経路を阻害することが抗白血病効果を示すことも現段階で確認できており、令和３年度は、これらの新しい白血病幹細胞特異的な代謝経路を標的とした治療モデルの確立に取り組む。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和３年度は以下の2つ重点的に注目して研究を推進する。
１）代謝経路Aを標的とした新規AML治療戦略
上記のメタボロームデータベースの拡充により、新規のヒト白血病幹細胞特異的代謝経路として代謝経路Aを同定し、代謝経路Aの一連の反応を司る律速段階の酵素Xが正常造血幹細胞にはほとんど発現せず、白血病幹細胞に発現することを見出した。酵素Xのノックダウン実験、あるいは特異的阻害剤を用いた実験により、AML細胞株のミトコンドリア形態、機能が変化し、細胞株の増殖が抑制されることをこれまでにin vitro, in vivoで確認しており、令和３年度はこの分子Xを標的としたPDXモデルを用いた治療モデルの確立に取り組む。
２）代謝経路Bを標的とした新規ヒト白血病幹細胞治療モデルの確立
１）と同様に、新規のデータベース解析から、本来肝臓でしか作用しないと考えられてきた代謝経路BがヒトAML細胞において活性化していることを見出した。この経路の律速段階である分子Yはミトコンドリアに局在する分子であるが、この分子Yのノックダウンおよび特異的阻害剤により、AML細胞のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化が強力に抑制されることを確認しており、PDXモデルによる治療モデル確立とともに、この代謝経路BがAMLの酸化的リン酸化を制御するメカニズムについて検討を行う。
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