2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of cancer proliferation mechanisms based on signal transduction from organelles different from normal cells
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19H03722
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
西田 俊朗 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
市川 仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30201924)
黒川 量雄 国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
眞鍋 史乃 星薬科大学, 薬学部, 教授 (60300901)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Receptor tyrosine kinase / Driver mutation / オルガネラ / シグナル伝達機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、消化器がん、肺がん等で見られるがんドライバー遺伝子変異の中で本来膜に局在するチロシンキナーゼ遺伝子に関して、変異キナーゼのがんでの異常局在の原因と分子機構を明らかにし，増殖シグナル発信機構を解明することである。研究代表者らは、受容体チロシンキナーゼのKITの活性化変異体が、正常細胞で見られる細胞膜ではなく、エンドソーム系あるいはゴルジ体等の細胞内オルガネラに集積し、増殖シグナルを発信することを見出した。そこで、本研究では、「局在異常の分子メカニズム」や「他のチロシンキナーゼ変異体の局在異常」、「増殖シグナルを発信できる要件」などの解明を計画した。
本年度は、主に変異チロシンキナーゼの局在異常の分子メカニズムの解析をおこなった。消化管間質細胞腫 (GIST)の変異型KITの局在異常の分子メカニズムは、複数のスクリーニング手法で、KITの小胞体→ゴルジ体の小胞輸送の責任分子群と、ゴルジ滞留の原因となるシグナル分子群の候補を見出した。本年度は、siRNAによるフェノコピー探索を実施し、トランスゴルジの5種類のタンパク質が活性化され、変異KITの異常局在に関与することを明らかにした。共免疫沈降法により、上記タンパク質群が、KIT変異体に物理的相互作用することが確認された。これら分子群が、他のがんの変異キナーゼの局在異常に関与するかを検討したが、チロシンキナーゼが最初にコンタクトする分子は少なくとも異なることが判明した。細胞内の詳細な集積場所と上記分子との時空間的動態を明らかにするため、超解像イメージングの予備検討を行っている。本年度はライブ観察用の蛍光タンパク質タグしたKITの合成と遺伝子導入を行い、十分な発現レベルと効率を確認した。
今後、生細胞観察をおこなうことにより、変異チロシンキナーゼの細胞内滞留の原因となる仕組みが明らかになるものと期待される。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] FLT3-ITD transduces autonomous growth signals during its biosynthetic trafficking in acute myelogenous leukemia cells.2021
Author(s)
Yamawaki K, Shiina I, Murata T, Tateyama S, Maekawa Y, Niwa M, Shimonaka M, Okamoto K, Suzuki T, Nishida T, Abe R, Obata Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11
Pages: 22678
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Targeted therapy for drug-tolerant persister cells after imatinib treatment for gastrointestinal stromal tumours.2021
Author(s)
Ishida T, Takahashi T, Kurokawa Y, Nishida T, Hirota S, Serada S, Fujimoto M, Naka T, Teranishi R, Saito T, Yamashita K, Tanaka K, Yamamoto K, Makino T, Yamasaki M, Nakajima K, Eguchi H, Doki Y.
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: 125
Pages: 1511-1522
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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