2021 Fiscal Year Final Research Report

Elucidation of cancer proliferation mechanisms based on signal transduction from organelles different from normal cells

Research Project

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Project/Area Number	19H03722
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Section	一般
Review Section	Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
Research Institution	National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (2020-2021) National Cancer Center Japan (2019)
Principal Investigator	Nishida Toshirou 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, 客員研究員 (40263264)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小幡裕希国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408) 市川仁国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30201924) 黒川量雄国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504) 眞鍋史乃星薬科大学, 薬学部, 教授 (60300901)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	Receptor tyrosine kinase / Driver mutation / オルガネラ / シグナル伝達機構 / KIT / GIST
Outline of Final Research Achievements	The purpose of the study is to elucidate the molecular mechanism of intracellular localization of mutant kinases. In this study, we identified the molecules responsible for transport of KIT from ER to the Golgi apparatus using methods, such as siRNA. Next, in GIST, activated mutant KIT is abnormally localized around the Golgi apparatus. Our data obtained from immune-coprecipitation and siRNA indicate that several molecules (3 kinases and multiple anchor proteins) are involved in abnormal localization of mutant KIT in the trans-Golgi and that these molecules are sequentially phosphorylated and finally activated mutant KIT is transferred to specific anchor molecules to localize in trans-Golgi. In near future, we will elucidate detailed subcellular localization of mutant KIT and mechanism of proliferation signaling from there using a three-dimensional super-resolution analysis.
Free Research Field	外科
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	膜型チロシンキナーゼを始め殆どの膜タンパク質は、小胞体で作られゴルジを通り細胞膜等に小胞輸送される。本研究でKITの小胞体からゴルジ体への小胞輸送に関連する分子を同定したことで、KIT特異的に小胞体→ゴルジの小胞輸送を阻害する抗癌剤開発の可能性が確認できた。また、リン酸化した変異KITのゴルジ異常局在に関与するキナーゼ群を見つけ、これらの阻害剤は変異KIT特異的に作用し、細胞死を導いた。これら阻害剤は、二次遺伝子変異等で耐性になった様々なGISTにも幅広く効果のある薬剤として期待される。この手法は、他のチロシンキナーゼ変異をドライバーとして持つ癌腫の新規治療薬の開発としても期待される。