2021 Fiscal Year Annual Research Report
Clarification of mechanism of gastric tumorigenesis based on cancer stratification and development of novel therapeutic strategy
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19H03726
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 胃癌 / エピゲノム / Epstein-Barrウイルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではエピゲノム特性を用いた胃癌症例層別化に基づいて、胃癌サブタイプの発癌分子基盤を解明することを目的とした研究を行う。胃癌検体および非腫瘍性胃粘膜検体を用いてピロリ菌やEBVの感染の有無を評価し、またDNAメチル化およびエクソン変異について網羅的解析を行い胃癌標本の層別化を順調に進めている。前年度までにHi-C解析によるクロマチン3次元構造の網羅的解析では、EBV胃癌においてEBVゲノムがホストゲノムのヘテロクロマチンに結合し、結合領域を異常活性化することでその周囲の癌関連遺伝子を異常亢進する全く新たなエピジェネティック胃癌発癌機構「エンハンサー侵襲」を報告している[Nat Genet52:919, 2020]。本年度はEBV胃癌のトランスクリプトームの網羅的解析によりWntシグナルの有意な亢進を同定し、EBV胃癌細胞株においても正常胃上皮細胞と比較してβカテニンの活性化を伴ってWntシグナルが亢進していることを認めた。EBV胃癌細胞株およびin vitro EBV感染モデルの網羅的エピゲノム解析により、活性化したエンハンサー領域において転写因子EHFモチーフが有意に濃縮していること、およびEHFの発現亢進を認めた。EBV蛋白LMP2が、STAT3をリン酸化し、p-STAT3がEHF遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーに結合することによりEHF発現を誘導していた。EHFの下流標的遺伝子は有意にWntシグナル関連遺伝子を含み、STAT3, EHF, 下流標的遺伝子のノックダウンによりEBV胃癌細胞株の増殖は有意に低下した。またSTAT3ノックダウンによる増殖低下は、EHFの強制発現によりレスキューされ、EBV胃癌におけるLMP2A-STAT3-EHF axisとWntシグナルの重要性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] A Point Mutation R122C in RUNX3 Promotes the Expansion of Isthmus Stem Cells and Inhibits Their Differentiation in the Stomach2022
Author(s)
4.Douchi D, Yamamura A, Matsuo J, Lee J-W, Nuttonmanit N, Melissa Lim YH, Suda K, Shimura M, Chen S, Pang S, Kohu K, Kaneko M, Kiyonari H, Kaneda A, Yoshida H, Taniuchi I, Osato M, Yang H, Unno M, Bok-Yan So J, Yeoh KG, Huey Chuang LS, Bae S-C, Ito Y
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Journal Title
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
Volume: 13
Pages: 1317～1345
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Activation of EHF and Wnt signaling via STAT3 phosphorylation by LMP2A in Epstein-Barr virus-positive gastric cancer2021
Author(s)
Atsushi Kaneda, Wenzhe Li, Atsushi Okabe, Genki Usui, Masaki Fukuyo, Keisuke Matsusaka, Bahityar Rahmutulla Nawai, Yasunobu Mano, Sayaka Funata, Takayuki Hoshii, Tetsuo Ushiku, Patrick Tan, Masashi Fukayama
Organizer
第32回日本消化器癌発生学会
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