2020 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of molecular pathways linking aberrant glucose metabolism and mitotic process in colorectal cancer and its application to development of cancer therapy
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19H03727
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
源 利成 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50239323)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
WONG W・R 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (30464035)
宮下 知治 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (30397210)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大腸がん / 糖代謝改変 / 細胞核分裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体高分子供給源の解糖経路と細胞核分裂機構はがん増殖の原動力でありながら、これまでは独立した悪性形質とみなされ、個別に研究が進められている。本研究は大腸がんを対象に、我々が見いだしたglycogen synthase kinase（GSK）3βのがん促進作用に着目し、両者の悪性形質に共通して作用してがんを促進する分子経路を解明する。これにより、GSK3βを指標とする大腸がん増殖の病態を究明し、本酵素を標的とするがん治療法開発の研究基盤を強化する。
大腸がん細胞の免疫蛍光二重染色、ミトコンドリア蛍光染色による共焦点レーザー顕微鏡観察と、ミトコンドリア抽出分画の免疫沈降法、近接ライゲーションアッセイ法による解析により、ミトコンドリアにおけるピルビン酸脱水素酵素PDHとGSK3βの局在と相互作用を検討した。PDH-E1αのGSK3β特異的リン酸化配列に対する4種類の抗体を用いて、GSK3β阻害によるPDH-E1αのリン酸化とPDH活性の変化を解析した。その結果、GSK3βが特異的リン酸化により大腸がん細胞のPDHを不活性化していることを明らかにした。GSK3β阻害剤の非存在、存在下に同期させた分裂中期のがん細胞から核蛋白質を調整し、核分裂体を構成するγ-tubulin（中心体）、α-tubulin（紡錘体）、dynein（紡錘体配列と中心体形成に機能する）や核膜孔由来Tprの発現、安定性、機能性リン酸化およびGSK3βとの相互作用、ならびにGSK3β阻害による変化、異常を生化学的に解析した。GSK3βが核分裂構成因子や核膜孔複合体因子と機能的に相互作用することを明らかにした。次年度の解析に備えて、ヒト大腸がん細胞移植マウスを対象に、GSK3β阻害剤による治療実験を行った。対照（DMSO投与）群と治療群のマウスから、腫瘍組織と主要臓器を摘出し、新鮮組織と固定組織を調整して保管した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね当初の計画通りに研究が進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究計画に沿って、研究を進める。
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[Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis of cancer-related genes in non-ampullary duodenal adenomas and mucosal adenocarcinomas2020
Author(s)
Takeshi Sawada, Ryosuke Ota, Sho Tsuyama, Takashi Yao, Yasushi Sasaki, Hiromu Suzuki, Yasuharu Kaizaki, Kenkei Hasatani, Eiichiro Yamamoto, Hiroyoshi Nakanishi, Shigetsugu Tsuji, Naohiro Yoshida, Hisashi Doyama, Eiji Kubota, Hiromi Kataoka, Toshinari Minamoto
Organizer
Digestive Disease Week (DDW) 2020
Int'l Joint Research
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