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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Investigation of molecular pathways linking aberrant glucose metabolism and mitotic process in colorectal cancer and its application to development of cancer therapy

Research Project

Project/Area Number 19H03727
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

源 利成  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50239323)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) WONG W・R  金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (30464035)
宮下 知治  金沢大学, 医学系, 協力研究員 (30397210)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords大腸がん / 糖代謝改変 / 細胞核分裂
Outline of Annual Research Achievements

生体高分子供給源の解糖経路と細胞核分裂機構はがん増殖の原動力でありながら、これまでは独立した悪性形質とみなされ、個別に研究が進められている。本研究は大腸がんを対象に、我々が見いだしたglycogen synthase kinase(GSK)3βのがん促進作用に着目し、両者の悪性形質に共通して作用してがんを促進する分子経路を解明する。これにより、GSK3βを指標とする大腸がん増殖の病態を究明し、本酵素を標的とするがん治療法開発の研究基盤を強化する。
大腸がん細胞の免疫蛍光二重染色、ミトコンドリア蛍光染色による共焦点レーザー顕微鏡観察と、ミトコンドリア抽出分画の免疫沈降法、近接ライゲーションアッセイ法による解析により、ミトコンドリアにおけるピルビン酸脱水素酵素PDHとGSK3βの局在と相互作用を検討した。PDH-E1αのGSK3β特異的リン酸化配列に対する4種類の抗体を用いて、GSK3β阻害によるPDH-E1αのリン酸化とPDH活性の変化を解析した。その結果、GSK3βが特異的リン酸化により大腸がん細胞のPDHを不活性化していることを明らかにした。GSK3β阻害剤の非存在、存在下に同期させた分裂中期のがん細胞から核蛋白質を調整し、核分裂体を構成するγ-tubulin(中心体)、α-tubulin(紡錘体)、dynein(紡錘体配列と中心体形成に機能する)や核膜孔由来Tprの発現、安定性、機能性リン酸化およびGSK3βとの相互作用、ならびにGSK3β阻害による変化、異常を生化学的に解析した。GSK3βが核分裂構成因子や核膜孔複合体因子と機能的に相互作用することを明らかにした。次年度の解析に備えて、ヒト大腸がん細胞移植マウスを対象に、GSK3β阻害剤による治療実験を行った。対照(DMSO投与)群と治療群のマウスから、腫瘍組織と主要臓器を摘出し、新鮮組織と固定組織を調整して保管した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

おおむね当初の計画通りに研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画に沿って、研究を進める。

  • Research Products

    (19 results)

All 2020

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 8 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Glycogen synthase kinase 3β as a potential therapeutic target in synovial sarcoma and fibrosarcoma2020

    • Author(s)
      Abe Kensaku、Yamamoto Norio、Domoto Takahiro、Bolidong Dilireba、Hayashi Katsuhiro、Takeuchi Akihiko、Miwa Shinji、Igarashi Kentaro、Inatani Hiroyuki、Aoki Yu、Higuchi Takashi、Taniguchi Yuta、Yonezawa Hirotaka、Araki Yoshihiro、Aiba Hisaki、Minamoto Toshinari、Tsuchiya Hiroyuki
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 429~440

    • DOI

      10.1111/cas.14271

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Detection and characterization of oncogene mutations in preneoplastic and early neoplastic lesions2020

    • Author(s)
      Minamoto Toshinari
    • Journal Title

      Methods in Molecular Biology

      Volume: 2102 Pages: 419~437

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-0223-2_24

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significance of gene mutations in the Wnt signaling pathway in traditional serrated adenomas of the colon and rectum2020

    • Author(s)
      Nakanishi H、Sawada T、Kaizaki Y、Ota R、Suzuki H、Yamamoto E、Aoki H、Eizuka M、Hasatani K、Takahashi N、Inagaki S、Ebi M、Kato H、Kubota E、Kataoka H、Takahashi S、Tokino T、Minamoto T、Sugai T、Sasaki Y
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: e0229262

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0229262

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Glycogen Synthase Kinase 3β in Cancer Biology and Treatment2020

    • Author(s)
      Domoto Takahiro、Uehara Masahiro、Bolidong Dilireba、Minamoto Toshinari
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 9 Pages: 1388~1388

    • DOI

      10.3390/cells9061388

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Coordinate expression loss of GKN1 and GKN2 in gastric cancer via impairment of a glucocorticoid-responsive enhancer2020

    • Author(s)
      Chung Nien Chin Sharleen、O’Connor Louise、Scurr Michelle、Busada Jonathan T.、Graham Alison N.、Alipour Talesh Ghazal、Tran Chau P.、Sarkar Sohinee、Minamoto Toshinari、Giraud Andrew S.、Cidlowski John A.、Sutton Philip、Menheniott Trevelyan R.
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology

      Volume: 319 Pages: G175~G188

    • DOI

      10.1152/ajpgi.00019.2020

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Potential therapeutic effect of targeting glycogen synthase kinase 3β in esophageal squamous cell carcinoma2020

    • Author(s)
      Bolidong Dilireba、Domoto Takahiro、Uehara Masahiro、Sabit Hemragul、Okumura Tomoyuki、Endo Yoshio、Nakada Mitsutoshi、Ninomiya Itasu、Miyashita Tomoharu、Wong Richard W.、Minamoto Toshinari
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 11807

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68713-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Integrated genetic and epigenetic analysis of cancer‐related genes in non‐ampullary duodenal adenomas and intramucosal adenocarcinomas2020

    • Author(s)
      Ota R、Sawada T、Tsuyama S、Sasaki Y、Suzuki H、Kaizaki Y、Hasatani K、Yamamoto E、Nakanishi H、Inagaki S、Tsuji S、Yoshida N、Doyama H、Minato H、Nakamura K、Kasashima S、Kubota E、Kataoka H、Tokino T、Yao T、Minamoto T
    • Journal Title

      The Journal of Pathology

      Volume: 252 Pages: 330~342

    • DOI

      10.1002/path.5529

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Glycogen synthase kinase‐3β participates in acquired resistance to gemcitabine in pancreatic cancer2020

    • Author(s)
      Uehara Masahiro、Domoto Takahiro、Takenaka Satoshi、Bolidong Dilireba、Takeuchi Osamu、Miyashita Tomoharu、Minamoto Toshinari
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 4405~4416

    • DOI

      10.1111/cas.14668

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Glycogen synthase kinase 3β biology in bone and soft tissue sarcomas2020

    • Author(s)
      Abe Kensaku、Shimozaki Shingo、Domoto Takahiro、Yamamoto Norio、Tsuchiya Hiroyuki、Minamoto Toshinari
    • Journal Title

      Journal of Cancer Metastasis and Treatment

      Volume: 6 Pages: 51

    • DOI

      10.20517/2394-4722.2020.117

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis of cancer-related genes in non-ampullary duodenal adenomas and mucosal adenocarcinomas2020

    • Author(s)
      Takeshi Sawada, Ryosuke Ota, Sho Tsuyama, Takashi Yao, Yasushi Sasaki, Hiromu Suzuki, Yasuharu Kaizaki, Kenkei Hasatani, Eiichiro Yamamoto, Hiroyoshi Nakanishi, Shigetsugu Tsuji, Naohiro Yoshida, Hisashi Doyama, Eiji Kubota, Hiromi Kataoka, Toshinari Minamoto
    • Organizer
      Digestive Disease Week (DDW) 2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 滑膜肉腫・線維肉腫に対するGSK3βを標的とした新しい分子標的治療2020

    • Author(s)
      阿部健作,山本憲男,堂本貴寛,林 克洋,武内章彦,三輪真嗣,五十嵐健太郎,源 利成,土屋弘行
    • Organizer
      第93回日本整形外科学会・学術集会
  • [Presentation] 膵がん細胞のゲムシタビン耐性化に伴う悪性進展機構の解明とGSK3βの役割2020

    • Author(s)
      堂本貴寛,宮下知治,Bolidong Dilireba,上原将大,竹中 哲, 竹内 修,太田哲生, 源 利成
    • Organizer
      29回日本がん転移学会学術集会・総会
  • [Presentation] GSK3β阻害薬による滑膜肉腫・線維肉腫への新しい分子標的治療2020

    • Author(s)
      阿部健作,山本憲男,堂本貴寛,林 克洋,武内章彦,三輪真嗣,五十嵐健太郎,樋口貴史,源 利成,土屋弘行
    • Organizer
      第53回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • [Presentation] GSK3βはゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞の幹細胞性と浸潤能に関与する2020

    • Author(s)
      堂本貴寛,宮下知治,竹中 哲,上原将大,ボリドン ディリレバ,太田哲生,源 利成
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Glycogen synthase kinase (GSK)-3βを標的とする膵がんのゲムシタビン獲得耐性の克服2020

    • Author(s)
      上原将大,堂本貴寛,竹中 哲,ディリラバ ボリドン,島崎猛夫,宮下知治,太田哲生,源 利成
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 非乳頭十二指腸腺腫,粘膜内癌におけるゲノム・エピゲノムの統合解析2020

    • Author(s)
      澤田 武,佐々木泰史, 太田亮介,津山 翔,八尾隆史,中西宏佳,山本英一郎, 久保田英嗣,片岡洋望,鈴木 拓,時野隆至,源 利成
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 大腸癌の組織学的特徴は病期と関連する2020

    • Author(s)
      山川けいこ, 成澤裕子,葉 娟娟,横平政直,中村慶史,源 利成,松田陽子
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] GSK3βは膵がんのゲムシタビン耐性獲得に寄与する2020

    • Author(s)
      上原将大,堂本貴寛,竹中 哲,ディリラバ ボリドン,竹内 修,宮下知治,源 利成
    • Organizer
      第31回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] GSK3β阻害による食道扁平上皮がんの治療効果とメカニズム2020

    • Author(s)
      ボリドン ディリレバ,堂本貴寛,上原将大,奥村知之,遠藤良夫,中田光俊,二宮 致,宮下知治,ウォン リチャード,源 利成
    • Organizer
      第31回日本消化器癌発生学会総会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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