2021 Fiscal Year Annual Research Report
Ｗｎｔ/βカテニン・ＡＤＡＭ１０阻害による新規作用機序の変性関節症治療薬の開発
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19H03779
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20212871)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 伸典 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20570196)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
平岩 秀樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70566976)
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80589606)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Wnt/βカテニン抑制 / CD44断片化抑制 / Drug repositioning / 変形性関節症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①Wnt/βカテニン阻害によるOA治療薬の開発
Drug repositioning 戦略により1186種のFDA既認可薬を対象として、Wntシグナル抑制効果のある薬剤のスクリーニングを行った。既に見出しているRaloxifeneを含めて、細胞、投与条件などの影響から一貫性のある結果が得られず、再現性に問題のある化合物ばかりであった。実験に供する細胞種による違いが結果を左右していることが変名した。特に軟骨細胞ではWntとDDK-1の活性変化が刺激物質や培養条件（passage等）により異なる挙動を示す可能性が示唆された。Raloxifeneに対象を絞り、その軟骨保護作用とWnt阻害作用との関連を検討したが、明確な結果に至らなかった。このために中断した。
②ADAM10阻害によるOA治療薬開発
ADAM10 knock out mouseの入手がコロナ感染症の拡大という想定外の問題により安定的な供給が不調に終わった。このために阻害効果陽性対照モデルとして本knock out mouseを使用する動物実験モデル構築困難となった。陽性対象なしの実験結果をまとめているが、その他因子の可能性が排除できないために、真にADAM10阻害による効果と考察できるか難渋している。安定的入手条件が整備されるのを待っている。一方、CD44断片化阻害薬作用機序解明モデルに適合するために、加齢による慢性的な軟骨破壊を近似するモデルの構築として老齢化mouseモデルを使用して検討している。この老齢mouseに運動負荷を加えるモデルは手間がかかり、一部にPreliminaryな結果は得られているが、十分に検討できる数を揃えられていない。現在、ADAM10酵素活性抑制とmRNA発現抑制の両面からスクリーニングを進めており、候補化合物の選定は順調である。運動負荷老齢マウスの実験モデルは目処がついたので、今後は速やかに進むと考えている。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] 高位脛骨骨切り術後の人工膝関節置換術についての検討2021
Author(s)
平岩秀樹, 石塚真哉, 山下暁士, 大羽宏樹, 坂口健史, 井戸田大, 羽賀貴博, 水野隆文, 川島至, 栗山香菜恵, 今釜史郎
Organizer
第13回日本関節鏡・膝・スポーツ整形外科学会
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