2020 Fiscal Year Annual Research Report
進行性前立腺がんにおける転写因子OCT1の治療抵抗性獲得機序の解明とその臨床応用
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19H03793
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
大日方 大亮 日本大学, 医学部, 准教授 (20624886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 聡 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40251251)
高橋 悟 日本大学, 医学部, 教授 (50197141)
高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 専門副部長 (50508075)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 新規OCT1標的遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはこれまで、前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体(AR)シグナル経路が進行の中核をなすと考え、研究を進めてきた。主な成果として1)転写協調因子OCT1によるAR協調作用とホルモン感受性前立腺癌の進行への関与、2)ホルモン感受性前立腺癌の増殖促進作用を有するAR遺伝子群の発見、ならびに3)前立腺がん細胞増殖抑制効果のある中分子ポリアミド製剤の開発を世界に先駆けて報告している。本研究の目的はこれら研究をさらに発展させ、多剤耐性進行性前立腺がんにおけるARシグナル経路における転写協調因子OCT1が持つ役割について探求し、ひいては治療抵抗性獲得機序を解明することである。これに対し、本年度は前年度で施行した多剤耐性CRPC組織由来のpatient derived xenograft (PDX)2 株を用いてARならびにOCT1抗体によるChIPと次世代シークエンサー網羅解析より同定し得たOCT1結合領域から、OCT1が標的とする可能性の高い遺伝子群を抽出し、その中でARが発現していない前立腺癌において特に重要と思われる10の遺伝子を選定した。これを多種類の前立腺癌細胞株からRNAを抽出し、実際の発現をリアルタイムPCRで評価。さらにシークエンス上で高いシグナルを示した領域をPDXのChIP検体を用いてPCRを行う事により実際の集積を確認した。続いて、AR陰性前立腺癌細胞株にOCT1を一過性に過剰発現させ候補遺伝子群のOCT1反応性を検討したところ、最終的に2種類の遺伝子まで絞ることが出来た。今後はこの2種類の遺伝子の詳細な機能解析を行うことと、もう一つのPDX株で同様の検討をすることによりAR陽性前立腺癌における重要なOCT1標的遺伝子群を探索する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の中核をなす、多剤耐性前立腺癌のち、最も悪性度の強いAR陰性前立腺癌におけるOCT1標的遺伝子のうち、進展に需要と考えられる候補遺伝子を発見することができた。一方でもう一つのAR陽性前立腺癌から樹立したPDX株についての検討はこれからである。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究分担者間での定期的なミーティングで候補遺伝子の解釈について議論する。候補遺伝子を抑制する核酸試薬を購入し、遺伝子が均一である前立腺癌細胞株へ投与することにより影響を解析する。また、残りのAR陽性前立腺癌PDXについても同様に検討を行い、重要な遺伝子を引き続き探索する。
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[Journal Article] Post-transcriptional Gene Regulation by MicroRNA-194 Promotes Neuroendocrine Transdifferentiation in Prostate Cancer.2021
Author(s)
Fernandes RC, Toubia J, Townley S, Hanson AR, Dredge BK, Pillman KA, Bert AG, Winter JM, Iggo R, Das R, Obinata D; MURAL investigators, Sandhu S, Risbridger GP, Taylor RA, Lawrence MG, Butler LM, Zoubeidi A, Gregory PA, Tilley WD, Hickey TE, Goodall GJ, Selth LA
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 5
Pages: 108585
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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