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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Association of cognitive frailty and signal transduction disfunction.

Research Project

Project/Area Number 19H04044
Research InstitutionTokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology

Principal Investigator

遠藤 昌吾  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60192514)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柳井 修一  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (60469070)
新崎 智子  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 技術員 (90645855)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
KeywordscAMP / フレイル / 記憶 / 握力 / ホスホジエステラーぜ / シロスタゾール
Outline of Annual Research Achievements

フレイル(Frailty、虚弱)は、高齢者が「運動不足、低栄養、疾病などのストレスへの抵抗力が減少し(予備能力低下)、要介護に陥りやすい状態」である。しかし、フレイルは疾病ではないこと、そして、フレイルの動物モデルが存在しないため、その発生機序の研究や予防と改善についての研究は緒についたばかりである。本研究では、ヒトにおいて加齢依存的に機能低下するcAMP系とERK1/2 (Extracellular signal-Regulated Kinase 1/2)系を、認知的(精神・心理的)フレイルの要因と考えて、この加齢変化を模倣したフレイルモデル動物を確立する。このモデルを用いて認知的フレイルの分子機構を解明し、バイオマーカーによる早期発見そして介入による予防と克服をめざす。
本年度は以下の研究結果を得た;
1)3カ月齢から22カ月齢のマウスを行動テストバッテリーを用いて、フレイルの指標となる様々な行動を解析した。握力など高次の脳機能を必要としない行動は早期に障害されたが、記憶などの高次脳機能を必要とする行動は比較的保持されゆっくりと障害されることを明らかにした。
2)cAMP系の機能が減弱したモデルとしてcAMP系の転写因子ICER過剰発現マウスを用いて、cAMP系を強化する薬物、ホスホジエステラーゼ3阻害剤(シロスタゾール)による改善効果を解析した。記憶課題である恐怖条件付けにおいて、野生型マウスと比較してICER過剰発現マウスでは記憶の障害が観察された。シロスタゾールを1ヶ月間投与したマウスでは、無投与マウスと比較して音依存性の恐怖記憶が有意に改善されていた。このことは、cAMP系の障害が認知的フレイルを引き起こす可能性とcAMP系亢進による。フレイル改善への大きなヒントとなる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスの行動の加齢変化の結果が得られ、どの時点でフレイル関連の症状が現れるのかを明らかにすることができた。この結果は、マウスをフレイルモデルとして用いる時に、どの月齢が早期あるいは後期なのかを判断して様々な介入を行うための大きな基盤である。また、cAMP系障害マウスにおける記憶障害がcAMP系亢進により障害が改善されたことは今後研究を進めるうえで大きな収穫である。

Strategy for Future Research Activity

ERK1/2のノックダウンモデル等の作出、その特徴付けを行い。フレイルモデルとしての評価をおこなう。さらに、ERK1/2系を強化する食品成分等を投与する条件等を明らかにする。また、フレイルの血中バイオマーカー探索はヒトへ発展させるために重要である。月齢依存的に障害されるマウスの行動に伴いどのような血中成分が変化するのかという予備的な検討を行う。また、PDE3阻害剤がICER過剰発現マウスの恐怖記憶を改善させることは、認知的フレイルが観察されるマウスの認知的フレイル改善効果のヒントになる。

  • Research Products

    (19 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] 認知症と老化に伴う記憶低下の予防と制御―細胞内シグナル伝達系を標的として― Prevention and control of age-related memory decline and dementia2020

    • Author(s)
      柳井修一、遠藤昌吾
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: - Pages: -

  • [Journal Article] 記憶を守る2020

    • Author(s)
      遠藤昌吾
    • Journal Title

      内藤財団時報

      Volume: 105 Pages: 105

  • [Journal Article] Vitamin C and vitamin E double-deficiency increased neuroinflammation and impaired conditioned fear memory2019

    • Author(s)
      Takahashi Keita、Yanai Shuichi、Takisawa Shoko、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Nishida Yoichiro、Yokota Takanori、Endo Shogo、Ishigami Akihito
    • Journal Title

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      Volume: 663 Pages: 120~128

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.01.003

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice2019

    • Author(s)
      Kishimoto Yusuke、Kasamatsu Shingo、Yanai Shuichi、Endo Shogo、Akaike Takaaki、Ihara Hideshi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 511 Pages: 141~147

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.01.138

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling2019

    • Author(s)
      Katagiri Takaharu、Yamazaki Soh、Fukui Yuto、Aoki Kotaro、Yagita Hideo、Nishina Takashi、Mikami Tetuo、Katagiri Sayaka、Shiraishi Ayako、Kimura Soichiro、Tateda Kazuhiro、Sumimoto Hideki、Endo Shogo、Kameda Hideto、Nakano Hiroyasu
    • Journal Title

      Mucosal Immunology

      Volume: 12 Pages: 1104~1117

    • DOI

      10.1038/s41385-019-0182-0

  • [Journal Article] モデルマウスを用いた記憶障害メカニズムの解析2019

    • Author(s)
      遠藤昌吾
    • Journal Title

      ファルマシア

      Volume: 55 Pages: 859~863

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] MAP kinase:ERK1/2遺伝子改変マウスを用いた小脳依存性記憶の解析2020

    • Author(s)
      吉田彩乃、宮本武典、新崎智子、遠藤昌吾
    • Organizer
      第72回日本動物学会・関東支部大会
  • [Presentation] 加齢に伴う皮質・運動機能低下に対するCoQ10投与の効果2020

    • Author(s)
      井上律子・柳井修一・三浦正巳
    • Organizer
      第17回日本コエンザイムQ協会研究会
  • [Presentation] PDE3阻害剤シロスタゾールによる血液脳関門・記憶機能の改善2019

    • Author(s)
      柳井修一、新崎智子、遠藤昌吾
    • Organizer
      第8回 TOBIRA研究交流フォーラム
  • [Presentation] 細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)5の疼痛シグナル制御における役割2019

    • Author(s)
      松浦史博, 板倉紗也子, 川口慎憲, 遠藤昌吾, 佐藤泰司, 石塚俊晶, 池田健彦
    • Organizer
      第53回日本ペインクリニック学会
  • [Presentation] Involvement of ROS - 8-nitro-cGMP signals in cerebellar long-term depression.2019

    • Author(s)
      Sho Kakizawa, Shogo Endo
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会
  • [Presentation] Concurrent administration of sub-effective doses of donepezil and phosphodiesterase 3 inhibitor cilostazol restores memory impairment in aged mice.2019

    • Author(s)
      Shuichi YANAI, Tomoko Arasaki, Shogo Endo
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会
  • [Presentation] レドックスシグナルによる小脳機能制御2019

    • Author(s)
      柿澤昌, 遠藤昌吾
    • Organizer
      生理学研究所 研究会「シグナル動態の可視化と操作に基づく多階層機能解析の新展開」
  • [Presentation] Cilostazol, a phosphodiesterase 3 inhibitor, improves blood-brain barrier integrity and ameliorates memory decline in senescence-accelerated mouse prone 8 (SAMP8).2019

    • Author(s)
      S.Yanai, T.Arasaki & S.Endo
    • Organizer
      「次世代脳」プロジェクト 冬のシンポジウム
  • [Presentation] 有酸素トレーニングが老齢マウス脳内のインスリン分解酵素のS-ニトロソ化に及ぼす影響2019

    • Author(s)
      張碩文・篠崎昇平・柳井修一・松本綾子・中本英子・小林裕幸・金木正夫・遠藤昌吾・後藤佐多良・内藤久士
    • Organizer
      第74回 日本体力医学会大会
  • [Presentation] Amelioration of potentially harmful oxidative and nitrosative protein modifications by regular exercise in aged animals: A molecular mechanism of the beneficial effects2019

    • Author(s)
      Sataro Goto, Shuo-wen Chang, Shohei Shinozaki, Shuichi Yanai, Hideko Nakamoto, Ayako Matsumoto, Hisashi Naito, Hiroyuki Kobayshi, Masao Kaneki, Shogo Endo, & Zsolt Radak
    • Organizer
      11th International Association of Gerontology and Geriatrics Asia/Oceania Regional Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The effects of hearing loss and mobility decline on cognitive function of older adults2019

    • Author(s)
      Ryota Sakurai, Hisashi Kawai, Shuich Yanai, Hiroyuki Suzuki, Susumu Ogawa, Hunkyung Kim, Hirohiko Hirano, Kazushige Ihara, Shuichi Obuchi, Yoshinori Fujiwara
    • Organizer
      Gerontological Society of America 2019 Annual Scientific Meeting,
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マウス皮質運動野の加齢変化と水溶化コエンザイムQ10による介入の効果2019

    • Author(s)
      井上律子・柳井修一・三浦正巳
    • Organizer
      第17回日本機能性食品医用学会総会
  • [Remarks] 記憶神経科学、東京都老人研

    • URL

      https://www2.tmig.or.jp/Mn_B/Japanese/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

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