2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular design of innovative drugs based on molecular assembly
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19H05458
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
長崎 幸夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90198309)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 茂貴 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (10170672)
丸山 達生 神戸大学, 工学研究科, 教授 (30346811)
吉冨 徹 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 機能性材料研究拠点, 主任研究員 (20585799)
案浦 健 国立感染症研究所, 寄生動物部, 室長 (90407239)
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| Project Period (FY) |
2019-04-23 – 2024-03-31
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| Keywords | 自己組織化薬 / 抗酸化 / アミノ酸 / 短鎖脂肪酸 / オリゴ核酸 / 脂質ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来のビタミンや様々な抗酸化剤は低分子ゆえに正常細胞内のレドックス反応を破壊する重大な欠点があった。我々は自己組織能を持つ高分子に抗酸化剤を共有結合すると、正常細胞への取り込みが抑制されるために副作用を低減させ、炎症部位に集積して活性酸素種(ROS)を効果的に消去することを見出した。この成果は、低分子単独の薬理活性物質を自己組織化させることによって、低分子単独では得られない生体機能や治療効果を実現できる可能性を示すものである。これまでの有機合成による低分子医薬品の開発や、鍵と鍵穴を作用機序とする酵素や受容体をターゲットとするバイオ医薬品などに限界が見えるつつある中、本研究では「分子の組織体」を用いて、これまで困難とされてきた薬理活性を発現させるところにあり、この「分子の組織体による薬理活性」をこれまでにない作用機序に基づく新たな創薬概念として提唱する。目的を達成するために本研究では、wet系実験研究ならではの発見を大切にし、「多数分子が組織的・協同的に働く 」という概念を創薬分野に導入・確立することが本研究の最大の特徴である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020年度は初年度に引き続き、自己組織化抗酸化剤、アミノ酸、短鎖脂肪酸類の組織化薬の創出を行い、また隣接基効果、細胞内ゲル化を利用した創薬を以下のように進めた。以前の研究で、自己組織化型抗酸化剤(RNP)の経口投与で潰瘍性大腸炎が改善され、過剰に産生した活性酸素種(ROS)が炎症に強く関連していることを実証している。今回、慢性拘束ストレスによる抑うつモデルマウスに経口投与したところ、腸内炎症の改善とともにうつ様症状が改善されることを確認した。また、マラリア感染で起こるサイトカインストームに伴うROSをRNP投与で抑制し、生存率を向上させることを見いだした。オルニチンを基本骨格とする自己組織化薬で急性肝障害モデルマウスに対し、血中アンモニア濃度を低下させ、肝機能を回復された。この結果により1件の特許出願を行った。酪酸、プロピオン酸及び4-フェニル酪酸を基盤とした短鎖脂肪酸自己組織化薬では、糖尿病、慢性肝障害、放射線治療増強、アンモニア血漿障害、がんへの機序を検討した。
隣接基効果による選択反応では、前年度までにシチジンおよびアデノシン特異的に種々の構造の低分子を導入することに成功している。2021年度は、2個の停止コドンを含むmRNA中の1番目UAA停止コドンの3塩基目のアデノシンを低分子で化学修飾し、翻訳における停止コドンの読み飛ばし活性を検証した。その結果、配列選択的に1番目の停止コドンを読み飛ばし、全長ペプチドを産生する低分子を見出した。
がん細胞内では正常細胞に比べ、キナーゼが多量発現している。このキナーゼの酵素機能によりがん細胞内で選択的に分子組織化薬を合成し、がん細胞選択的殺傷を達成した。その作用機序を調べたところ、アポトーシス誘導によりがん細胞が死滅していることがわかりつつある。また合成分子の凝集による新たな酵素阻害メカニズムを発見した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度は新型コロナウイルス感染症の影響下、残念ながらオンサイトでの検討会は困難であったが、オンラインでの検討会を行い、検討を深めた。しかしながら緊急事態宣言下、学生の登校が禁止され、動物実験施設やラジオアイソトープセンターが数ヶ月にわたり閉鎖されたため、重大な影響を受けた。このような状況にもかかわらず、博士研究員や支援員の協力の下、論文発表や特許取得など、順調に進み、上述した報告のように、様々な成果がでつつある。このような状況で、細かいデータが十分に整っておらず、まだ論文投稿にまで至らないテーマもあるが、次年目以降、成果を上げまとめ、発表していく予定である。
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