2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidating the primate basis of neurobiological mechanisms underlying developmental disorders
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19H05467
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二宮 太平 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (40586343)
橋本 亮太 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (10370983)
松本 正幸 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50577864)
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| Project Period (FY) |
2019-04-23 – 2024-03-31
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| Keywords | 発達障害 / 社会的行動 / 神経ネットワーク / 認知ゲノム / 霊長類 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
＜研究項目１＞神経路選択的な光遺伝学的／化学遺伝学的活動操作を同時適用できる新規介入手法の開発：今後の波及的な研究発展を考慮し、ニューロン種特異的プロモータを搭載した新規ウイルスベクターの開発を進めており、霊長類脳においてドーパミン細胞、小脳プルキンエ細胞、パルブアルブミン細胞に選択的に遺伝子導入できるAAVベクターの作製に成功した。
＜研究項目２＞全脳的かつ全ニューロン的遺伝子導入技術の開発：モザイクAAVベクターの改良型をマーモセット新生児に全脳導入し、様々な脳部位において高い効率で遺伝子導入できることを確認した。また、幼弱期や成体期での全脳的遺伝子導入を実現するため、マイクロバブルと経頭蓋集束超音波照射を利用した血液脳関門の一過性開放技術による外来遺伝子導入システムの最適化を進めている。
＜研究項目３＞神経回路操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：研究項目１で確立した手法により、社会性に関与する神経回路の活動を選択的に操作した発達障害モデルを作出する実験システムの構築が完了し、研究分担者の松本、二宮がそれぞれ共同注視に関わる行動課題、２個体テレワーク実験システムを用いて、作出したモデルの行動変容と神経活動変化を解析する準備を進めている。
＜研究項目４＞全脳的遺伝子操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：研究項目２で確立した技術を用いて、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したウイルスベクターの全脳導入をマーモセット新生児において実施し、現在、行動変容を期待しつつ経過観察を進めている。
＜研究項目５＞集団行動特性解析システムの構築：マカクザルおよびマーモセットにおいて集団ケージを利用した社会的行動特性解析システムの基盤的構築を完了し、現在、複数の野生型個体が居住する環境下で集団行動データを採取、解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究項目１および２については、いずれもその基盤となるキャプシド改変によるモザイクAAVベクターを用いた新規遺伝子導入システムの開発が完了し、確立した技術を利用して、研究項目３および４が着実に進展している。研究項目３については、社会性に関与する神経回路の活動を選択的に操作した発達障害モデルを作出する実験システムの構築が完了しており、研究分担者の松本、二宮により、作出したモデルの行動変容と神経活動変化を解析する準備が進められている。また、研究項目４については、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したウイルスベクターの全脳導入により、発達障害モデルマーモセットの作出に成功しつつある。加えて、研究項目５についても、新型コロナウイルス感染拡大の影響により研究計画に少なからぬ遅延が生じたにもかかわらず、最終目標である研究項目６を円滑に実施できるだけの着実な進捗がみられた。マカクザルでは、教師データに基づいて画像からサルの運動を抽出できるAIを作成するとともに、このシステムを多点カメラによる撮影と組み合わせて3次元姿勢推定が可能になるアルゴリズムを構築した。更に、社会的行動解析に向けて複数個体の同時解析が可能になるような新たな機能を実装するとともに、集団ケージにおいて多点記録が可能なセットアップを完了した。また、マーモセットでは、集団行動を多角的に記録できる観察ケージおよび多点同期カメラシステムを構築するとともに、各個体の情動表出や個体間の同調行動が検出可能になる姿勢推定解析、共同注視などが検出可能になる視線方向解析、音声レパートリー解析など、多様な解析システムの構築を進めている。併せて、マカクザルおよびマーモセットを対象にして、AIで抽出したデータを特定の個体に紐づけるため、小型で長期にわたる連続記録が可能な個体装着型ロガーを日立製作所と共同で開発した。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに一定の成果が得られている研究項目１および２については、新規ウイルスベクターを活用した基盤技術の更なる開発、確立を目指す。研究項目１では、霊長類脳においてニューロン種特異的プロモータを搭載した新規ウイルスベクターの更なる開発を推進し、ニューロン種選択的な遺伝子操作技術を確立する。研究項目２では、血液脳関門が閉鎖している幼弱期や成体期での全脳的遺伝子導入を実現するため、マイクロバブルと経頭蓋集束超音波照射を利用した外来遺伝子導入システムの最適化を完了する。また、現在取り組んでいる研究項目３～５については、次のように継続する。研究項目３では、社会性に関与する神経回路の活動を選択的に操作した発達障害モデルを作出し、研究分担者の松本、二宮がそれぞれ独自の実験系を用いて、作出したモデルの行動変容と神経活動変化を解析する。研究項目４では、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したウイルスベクターの全脳導入をマーモセット新生児において実施し、現在、経過観察を進めている個体において何らかの行動変容が確認された段階で、当該発達障害モデルの詳細な行動学的解析をおこなうとともに、その再現性についても検討する。研究項目５では、集団行動特性解析システムおよび多個体行動同時トレースシステムを利用し、マカクザルやマーモセットの野生型個体が居住する環境下の集団ケージにおいて、個体を識別しつつ集団としての行動データを長期間、大容量かつ高精度で採取し、その特性を大規模データ解析により評価する。更に、研究項目６「発達障害霊長類モデルの集団行動特性解析」については、研究項目５で構築した解析システムを用いて、研究項目３あるいは４で作製したマカクザルやマーモセットの発達障害モデルを野生型個体と同居させた環境下で、モデル個体を含む各個体の行動パターンを分析し、その特異性を明らかにする。
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Research Products
(60 results)
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[Journal Article] Claustrum mediates bidirectional and reversible control of stress-induced anxiety responses.2022
Author(s)
Niu M, Kasai A, Tanuma M, Seiriki K, Igarashi H, Kuwaki T, Nagayasu K, Miyaji K, Ueno H, Tanabe W, Seo K, Yokoyama R, Ohkubo J, Ago Y, Hayashida M, Inoue K, Takada M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Kaneko S, Okuno H, Yamanaka A, Hashimoto H
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Journal Title
Science Advances
Volume: 8(11)
Pages: eabi6375
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin.2022
Author(s)
Miyajima K, Sudo Y, Sanechika S, Hara Y, Horiguchi M, Xu F, Suzuki M, Hara S, Tanda K, Inoue K, Takada M, Yoshioka N, Takebayashi H, Mori-Kojima M, Sugimoto M, Sumi-Ichinose C, Kondo K, Takao K, Miyakawa T, Ichinose H
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Journal Title
Journal of Neurochemistry
Volume: 161(2)
Pages: 129-145
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Oxytocin ameliorates impaired social behavior in a mouse model of 3q29 deletion syndrome.2022
Author(s)
Takemoto T, Baba M, Yokoyama K, Kitagawa K, Nagayasu K, Ago Y, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Mori D, Ozaki N, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T
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Journal Title
Molecular Brain
Volume: 15
Pages: 26
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trends in big data analyses by multicenter collaborative translational research in psychiatry.2022
Author(s)
Onitsuka T, Hirano Y, Nemoto K, Hashimoto N, Kushima I, Koshiyama D, Koeda M, Takahashi T, Noda Y, Matsumoto J, Miura K, Nakazawa T, Hikida T, Kasai K, Ozaki N, Hashimoto R
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Journal Title
Psychiatry and Clinical Neurosciences
Volume: 76
Pages: 1-14
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chemogenetic dissection of the primate prefronto-subcortical pathways for working memory and decision-making.2021
Author(s)
Oyama K, Hori Y, Nagai Y, Miyakawa N, Mimura K, Hirabayashi T, Inoue K, Suhara T, Takada M, Higuchi M, Minamimoto T
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Journal Title
Science Advances
Volume: 26(7)
Pages: eabg4246
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Retrograde Transgene Expression via Neuron-Specific Lentiviral Vector Depends on Both Species and Input Projection.2021
Author(s)
Otsuka Y, Tsuge H, Uezono S, Tanabe S, Fujiwara M, Miwa M, Kato S, Nakamura K, Kobayashi K, Inoue K, Takada M
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Journal Title
Viruses
Volume: 13(7)
Pages: 1387
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Single caudate neurons encode temporally discounted value for formulating motivation for action.2021
Author(s)
Hori Y, Mimura K, Nagai Y, Fujimoto A, Oyama K, Kikuchi E, Inoue K, Takada M, Suhara T, Richmond BJ, Minamimoto T
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Journal Title
eLife
Volume: 10
Pages: e61248
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Chemogenetic activation of nigrostriatal dopamine neurons in freely moving common marmosets.2021
Author(s)
Mimura K, Nagai Y, Inoue K, Matsumoto J, Hori Y, Sato C, Kimura K, Okauchi T, Hirabayashi T, Nishijo H, Yahata N, Takada M, Suhara T, Higuchi M, Minamimoto T
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Journal Title
iScience
Volume: 24(9)
Pages: 103066
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Laminar organization of the entorhinal cortex in macaque monkeys based on cell-type-specific markers and connectivity.2021
Author(s)
Ohara S, Yoshino R, Kimura K, Kawamura T, Tanabe S, Zheng A, Nakamura S, Inoue K, Takada M, Tsutsui K-I, Witter MP
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Journal Title
Frontiers in Neural Circuits
Volume: 15
Pages: 790116
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Polygenic Risk Scores Differentiating Schizophrenia From Bipolar Disorder Are Associated With Premorbid Intelligence in Schizophrenia Patients and Healthy Subjects.2021
Author(s)
Ohi K, Nishizawa D, Sugiyama S, Takai K, Kuramitsu A, Hasegawa J, Soda M, Kitaichi K, Hashimoto R, Ikeda K, Shioiri T
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Journal Title
International Journal of Neuropsychopharmacology
Volume: 24
Pages: 562-569
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association of adverse childhood experiences and precuneus volume with intrusive reexperiencing in autism spectrum disorder.2021
Author(s)
Kitamura S, Makinodan M, Matsuoka K, Takahashi M, Yoshikawa H, Ishida R, Kishimoto N, Yasuno F, Yasuda Y, Hashimoto R, Miyasaka T, Kichikawa K, Kishimoto T
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Journal Title
Autism Research
Volume: 14
Pages: 1886-1895
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia.2021
Author(s)
Yamamoto K, Kuriu T, Matsumura K, Nagayasu K, Tsurusaki Y, Miyake N, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Fujiwara M, Baba M, Kitagawa K, Takemoto T, Gotoda-Nishimura N, Takada T, Seiriki K, Hayata-Takano A, Kasai A, Ago Y, Kida S, Takuma K, Ono F, Matsumoto N, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T
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Journal Title
Translational Psychiatry
Volume: 11
Pages: 548
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor necrosis factor-α expression aberration of M1/M2 macrophages in adult high-functioning autism spectrum disorder.2021
Author(s)
Yamauchi T, Makinodan M, Toritsuka M, Okumura K, Kayashima Y, Ishida R, Kishimoto N, Takahashi M, Komori T, Yamaguchi Y, Takada R, Yamamuro K, Kimoto S, Yasuda Y, Hashimoto R, Kishimoto T
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Journal Title
Autism Research
Volume: 14
Pages: 2330-2341
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Cross-diagnostic Comparisons of Intellectual Ability and Work Outcome in Patients with Mental Disorders: A Multi-center Study2021
Author(s)
Sumiyoshi C, Ohi K, Fujino H, Yamamori H, Fujimoto M, Yasuda Y, Uno Y, Takahashi J, Morita K, Katsuki A, Yamamoto M, Okahisa Y, Sata A, Katsumoto E, Koeda M, Hirano Y, Nakataki1 M, Hashimoto N, Makinodan M, Takahashi T. Nemoto K, Kishimoto T, Suzuki M, Sumiyoshi T, Hashimoto R
Organizer
2021 Congress of the Schizophrenia International Research Society
Int'l Joint Research
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