2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidating the primate basis of neurobiological mechanisms underlying developmental disorders
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19H05467
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高田 昌彦 京都大学, ヒト行動進化研究センター, 研究員 (00236233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
二宮 太平 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (40586343)
橋本 亮太 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (10370983)
松本 正幸 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50577864)
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| Project Period (FY) |
2019-04-23 – 2024-03-31
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| Keywords | 発達障害 / 社会的行動 / 神経ネットワーク / 認知ゲノム / 霊長類 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
＜研究項目１＞神経路選択的な光遺伝学的／化学遺伝学的活動操作を同時適用できる新規介入手法の開発：ニューロン種特異的プロモータを搭載した新規ウイルスベクター開発により作製した、ドーパミン細胞、小脳プルキンエ細胞、パルブアルブミン細胞に選択的に遺伝子導入できるアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた応用研究を進めている。
＜研究項目２＞全脳的かつ全ニューロン的遺伝子導入技術の開発：すでに開発・改良したモザイクAAVベクターと、マイクロバブルおよび経頭蓋集束超音波照射による血液脳関門（BBB）の一過性開放技術を組み合わせて、BBBが閉鎖している成体マカクザルにおいて、脳の目標部位に外来遺伝子を導入する先端技術の開発に成功した。
＜研究項目３＞神経回路操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：前年度に引き続き、前部帯状皮質から扁桃体に投射する神経路を対象にして、社会的行動に関与すると考えられる神経回路操作を実現したマカクザルモデルを作出する研究を進めている。また、研究分担者の松本、二宮と連携し、単一モデル個体あるいは健常個体とのペアにおける認知行動課題、社会的認知行動課題に対する行動変容と神経活動変化の解析を進めている。
＜研究項目４＞全脳的遺伝子操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：前年度に引き続き、研究分担者の橋本および研究協力者の中澤と連携し、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したAAVベクターの全脳導入により作出したマーモセットモデルにおける行動変容の解析を進めている。
＜研究項目５＞集団行動特性解析システムの構築：前年度に引き続き、健常個体のみが居住する環境における個体識別下での集団行動データの採取・解析、および研究項目４で作出したモデル個体と野生型個体を同居させた環境における集団行動特性解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究項目１および２については、いずれもその基盤となるキャプシド改変によるモザイクAAVベクターを用いた新規遺伝子導入システムの開発が完了し、確立した技術を利用して、研究項目３および４が着実に進展している。研究項目３については、社会性に関与する神経回路の活動を選択的に操作した発達障害モデルを作出する実験システムの構築が完了しており、研究分担者の松本、二宮により、作出したモデルの行動変容と神経活動変化の解析が進められている。また、研究項目４については、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したウイルスベクターの全脳導入により、発達障害モデルマーモセットの作出に成功し、現在、行動変容の解析を進めている。加えて、研究項目５についても、最終目標である研究項目６を円滑に実施できるだけの着実な進捗がみられた。マカクザルでは、教師データに基づいて画像からサルの運動を抽出できるAIを作成し、このシステムを多点カメラによる撮影と組み合わせて3次元姿勢推定が可能になるアルゴリズムを構築するとともに、社会的行動解析に向けて複数個体の同時解析が可能になるような新たな機能の実装、および集団ケージにおいて多点記録が可能になるシステムの整備を完了し、現在、個体識別下での集団行動データの採取・解析を進めている。また、マーモセットでは、集団行動を多角的に記録できる観察ケージおよび多点同期カメラシステムを構築するとともに、各個体の情動表出や個体間の同調行動が検出可能になる姿勢推定解析、共同注視などが検出可能になる視線方向解析、音声レパートリー解析など、多様な解析システムの構築を完了し、現在、特にモデル個体と野生型個体を同居させた環境における集団行動特性解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
＜研究項目１＞神経路選択的な光遺伝学的／化学遺伝学的活動操作を同時適用できる新規介入手法の開発および＜研究項目２＞全脳的かつ全ニューロン的遺伝子導入技術の開発：すでに一定の成果が得られている研究項目１および２については、新規ウイルスベクターを活用した基盤技術の更なる開発、確立を目指す。
＜研究項目３＞神経回路操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：前部帯状皮質、扁桃体、中脳中心灰白質を巡る神経回路を対象にして、社会的行動に関与すると考えられる神経回路の構築様式を明らかにするとともに、当該神経回路の活動を選択的に操作した発達障害サルモデルを作出し、研究分担者の松本、二宮がそれぞれ独自の実験系を用いて、その行動変容と神経活動変化を解析する。
＜研究項目４＞全脳的遺伝子操作による発達障害霊長類モデルの作出と行動・神経活動解析：研究分担者の橋本および研究協力者の中澤と連携し、発達障害に関わるリスク遺伝子POGZを標的とするshRNA配列を搭載したウイルスベクターの全脳導入により作出したマーモセットモデルにおける行動、すなわち個体行動および音声コミュニケーションを含む社会的行動の変容を詳細に解析するとともに、行動学的解析が終了した個体において組織学的解析を進める。
＜研究項目５＞集団行動特性解析システムの構築および＜研究項目６＞発達障害霊長類モデルの集団行動特性解析：マカクザルやマーモセットの健常個体のみが居住する環境下の集団ケージにおいて、個体を識別しつつ集団としての行動データを長期間、大容量かつ高精度で採取し、その特性を大規模データ解析により評価する。また、同様の解析システムを用いて、研究項目４で作出したマーモセットの発達障害モデルを健常個体と同居させた環境下で、モデル個体を含む各個体の行動パターンを分析し、その特異性を明らかにする。
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[Journal Article] Chemogenetic attenuation of cortical seizures in nonhuman primates.2023
Author(s)
Miyakawa N, Nagai Y, Hori Y, Mimura K, Orihara A, Oyama K, Matsuo T, Inoue K, Suzuki T, Hirabayashi T, Suhara T, Takada M, Higuchi M, Kawasaki K, Minamimoto T
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Journal Title
Nature communications
Volume: 14
Pages: 971
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Chemogenetic disconnection between the orbitofrontal cortex and the rostromedial caudate nucleus disrupts motivational control of goal-directed action.2022
Author(s)
Oyama K, Hori Y, Mimura K, Nagai Y, Eldridge MAG, Saunders RC, Miyakawa N, Hirabayashi T, Inoue K, Suhara T, Takada M, Higuchi M, Richmond BJ, Minamimoto T
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Journal Title
The Journal of Neuroscience
Volume: 42(32)
Pages: 6267-6275
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Transdiagnostic comparisons of intellectual abilities and work outcome in patients with mental disorders: multicentre study.2022
Author(s)
Sumiyoshi C, Ohi K, Fujino H, Yamamori H, Fujimoto M, Yasuda Y, Uno Y, Takahashi J, Morita K, Katsuki A, Yamamoto M, Okahisa Y, Sata A, Katsumoto E, Koeda M, Hirano Y, Nakataki M, Matsumoto J, Miura K, Hashimoto N, Makinodan M, Takahashi T, Nemoto K, Kishimoto T, Suzuki M, Sumiyoshi T, Hashimoto R.
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Journal Title
BJ Psych Open
Volume: 8
Pages: e98
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Toward recovery in schizophrenia: Current concepts, findings, and future research directions.2022
Author(s)
Onitsuka T, Hirano Y, Nakazawa T, Ichihashi K, Miura K, Inada K, Mitoma R, Yasui-Furukori N, Hashimoto R.
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Journal Title
Psychiatry and Clinical Neurosciences
Volume: 76
Pages: 282-291
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] A versatile tool for the stable manipulation and imaging of neural circuit activity in primate brain2023
Author(s)
Kimura K, Nagai Y, Hatanaka G, Fang Y, Tanabe S, Zheng A, Fujiwara M, Nakano M, Hori Y, Takeuchi R, Inagaki M, Minamimoto T, Fujita I, Inoue K, Takada M
Organizer
第４回 「サル脳新技術研究会」
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[Presentation] サル脳内DREADD発現と効果の長期的評価2022
Author(s)
永井 裕司, 堀 由紀子, 井上 謙一, 小山 佳, 宮川 尚久, 平林 敏行, 三村 喬生, 須原 哲也, 高田 昌彦, 樋口 真人, 南本 敬史
Organizer
第45回日本神経科学大会
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[Presentation] 霊長類脳への高効率な導入遺伝子発現と神経細胞特異的な感染を実現するモザイクAAVベクターの開発2022
Author(s)
木村 慧, 永井 裕司, 畑中 岳, Yang Fang, 田辺 創思, Andi Zheng, 藤原 真紀, 中野 真由子, 堀 由紀子, 竹内 遼介, 稲垣 未来男, 南本 敬史, 藤田 一郎, 井上 謙一, 高田 昌彦
Organizer
第45回日本神経科学大会
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[Presentation] 群飼ケージ内で自由行動する複数サル個体の3Dマーカーレスモーションキャプチャー2022
Author(s)
松本 惇平, 兼子 峰明, 木村 慧, Negrete Salvador, 橋本-須田 直子, 兼子 明久, 森本 真弓, 角谷 絵里, 西丸 広史, 瀬戸川 剛, 郷 康広, 柴田 智広, 西条 寿夫, 高田 昌彦, 井上 謙一
Organizer
第45回日本神経科学大会
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