2019 Fiscal Year Annual Research Report
Deciphering of the epigenetic machinery that determines the hallmarks of hematopoietic stem cell aging
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19H05653
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 聡 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (50625580)
大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70506287)
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| Project Period (FY) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / 加齢 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞は、加齢に伴い様々なストレスに曝露され質的・量的な機能低下をきたす。その影響は全身に波及し、個体の機能低下を促進する。したがって、造血幹細胞の加齢を理解することは重要な意義を有する。本研究においては、マウス成体骨髄における造血幹細胞の加齢特性をエピジェネティックな観点から明らかにする。若齢（10週）と加齢（ 20 ヶ月）マウスの造血幹細胞と多能性前駆細胞を用いて、オープンクロマチン領域解析(ATAC-seq) を行った結果、加齢造血幹細胞においては、造血幹細胞特異的な転写因子群の結合配列を有するクロマチン領域が閉鎖傾向にあること、転写因子NFE2/NFE2L2ファミリーの結合配列を有するクロマチン領域が開放状態にあることを見出した。これらの知見は、加齢に伴い幹細胞性が低下するとともに、よりNFE2ファミリーによる転写ネットワークが活性化することを示唆しており、その加齢造血幹細胞の特性変化との関連を明らかにする予定である。一方で、加齢造血幹細胞 (Aged) を、骨髄ニッチを障害することなく前処置なしで若齢マウスに移植したところ、若齢骨髄ニッチに生着した加齢造血幹細胞 (Aged/Y) の遺伝子発現プロファイルが大幅に若齢造血幹細胞 (Young) 様に回復することを見出した。この知見は、加齢造血幹細胞の遺伝子発現変化が加齢に伴うニッチ変化に強く依存することを示している。しかしながら、機能的な回復は極めて限定的であり、ニッチ依存性の変化に加えて、幹細胞内的な変化も幹細胞の加齢特性の形成に寄与することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定しているプロジェクトを確実に進めつつある。想定外の課題も多いがその都度計画を調整・変更しながら、目的達成に向け研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
① 造血幹細胞のクロマチン・エピゲノム解析
昨年度からの継続として、若齢と加齢マウスの骨髄から造血幹細胞ならびに多能性前駆細胞、細胞系譜特異的前駆細胞を純化し、RNA-seq、 ATAC-seq、ChIP-seq解析を行い、トランスクリプトーム、オープンクロマチン領域と、ヒストン修飾特性のプロファイルの情報を組み合わせて、異なるライフステージにおける造血幹細胞のエピゲノム特性・クロマチン特性を明らかにする。加齢に伴いどのような転写ネットワークが活性化あるいは活性化準備状況にあるかを比較検討し、それぞれの機能の特性（造血再構築能、分化指向性）との対応を理解する。
② 造血幹細胞の多様性を規定するクロマチン・エピゲノム特性のシングルセル解析
造血幹細胞にも機能的（造血再構築能、分化指向性）な多様性があり、加齢に伴いその多様性は大きく変化する。造血幹細胞の機能低下を理解するには、その多様性の変化を理解することが極めて重要であり、シングルセルでの解析が必須となる。シングルセルのRNA-seqは昨年度終了している。本年はシングルセルATAC-seq法を用いて、維持期と加齢期の造血幹細胞のオープンクロマチン領域などのクロマチン特性のプロファイリングを行う。シングルセルRNA-seqによるトランスクリプトームデータと合わせて、加齢に伴う造血幹細胞の多様性の変遷を、活性化あるいは活性化準備状況にある転写ネットワークの観点から理解する。
以上に加えて、造血幹細胞の機能低下に関わるストレスシグナルの解明、造血幹細胞の機能低下に関わるニッチ異常の解明、骨髄球系腫瘍発症における加齢造血幹細胞のエピゲノム要因の解明、機能低下造血幹細胞の再活性化・機能増強法の創出のプロジェクトも開始すべく、準備を進めている。
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[Journal Article] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma.2019
Author(s)
Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 110
Pages: 3695-3707
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis.2019
Author(s)
Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
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Journal Title
Blood Adv
Volume: 3
Pages: 2537-2549
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The chromatin-binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells.2019
Author(s)
Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, Iwama A.
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Journal Title
Blood
Volume: 133
Pages: 2495-2506
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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