Anti-cancer therapies aiming for cure through inhibiting tumor-specific responses to environmental fluctuation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H05655
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section I
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Ishikawa Fuyuki 京都大学, 生命科学研究科, 名誉教授 (30184493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 若林 雄一 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 部長 (40303119) ; 岡本 康司 帝京大学, 先端総合研究機構, 教授 (80342913)
• Project Period (FY): 2019-06-26 – 2023-03-31
• Keywords: ストレス / 獲得耐性 / 転写 / 翻訳 / RACK1 / HIRA

Outline of Final Research Achievements

Tumor cells experience everlasting microenvironmental changes, including hypoxia, low nutrients and high tissue pressure. We hypothesize that such low-dose stresses render tumors resistant to lethal stresses, including anti-cancer treatments, via the acquired tolerance (AT). We suppose that the mechanism comprise the heart of drug resistance acquired by tumors. However, the molecular mechanism of AT remains unknown. Previously we reported that the cpc2 gene is required to induce AT in fission yeast. In this study, we first have demonstrated that RACK1, the mammalian cpc2 homologue, is also required for AT. Further detailed analyses have elucidated that RACK1 contributes to AT through restarting general protein translation earlier after lethal stresses than in the absence of the primming low-dose stress. These results suggest that the RACK1 pathway is a candidate target to develop novel anti-cancer therapies.

Free Research Field

がん生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

医学領域において心臓や脳における先行する軽微な虚血が後続する重篤な虚血による梗塞を軽減させることが長らく知られており（コンディショニング）、虚血性疾患の治療に応用されてきたが、その分子基盤は不明なままであった。本研究は、この生体反応を獲得耐性として理解し、その発現に必要な蛋白質を同定した上で、悪性腫瘍の治療に役立てようとするものであり独創性が高い。これまでのがん治療はがん細胞殺細胞効果を介するものがほとんどであり正常細胞に対する毒性を免れることが難しかった。本研究が完成すれば、がん組織はなぜ宿主や治療による腫瘍抑制作用に抵抗し、患者を死に至らせるのかを理解する重要な視点が得られると期待される。