2019 Fiscal Year Annual Research Report
comprehensive studies on the molecular basis of early development and clonal evolution in cancer using advanced genomics.
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19H05656
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (10431850)
昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
南谷 泰仁 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60451811)
依田 成玄 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70335454)
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| Project Period (FY) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| Keywords | ゲノム生物学 / 腫瘍学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当初の研究計画では、がんの発症およびその多様性の原因となる遺伝子異常に関して、これまでの解析によりその発症や悪性度に関わる遺伝子異常の全体像が明らかにされてきた結果を踏まえ、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析することにより、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにする予定であった。予想通り、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていた。興味深いことに、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であるという予想外の結果が認められたのである。これは、当初の研究計画以上の成果であり、この逆転現象がどのようなメカニズムにより生じ、さらには初期のがんの発生過程にどうかかわるかについて研究を進めた。その際には、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術を新たに開発し、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することが可能となった。その結果、通常では発見できないようなゲノムの異常を解明することに成功し、オルガノイド培養技術、遺伝子異常を導入したマウスモデルの解析等を追加することにより、食道がん、大腸がん、血液悪性腫瘍における、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、予想以上の結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画では、がんの発症およびその多様性の原因となる遺伝子異常に関して、これまでの解析によりその発症や悪性度に関わる遺伝子異常の全体像が明らかにされてきた結果を踏まえ、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析することにより、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにする予定であった。予想通り、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていた。興味深いことに、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であるという予想外の結果が認められたのである。これは、当初の研究計画以上の成果であり、この逆転現象がどのようなメカニズムにより生じ、さらには初期のがんの発生過程にどうかかわるかについて研究を進めた。その際には、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術を新たに開発し、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することが可能となった。その結果、通常では発見できないようなゲノムの異常を解明することに成功し、オルガノイド培養技術、遺伝子異常を導入したマウスモデルの解析等を追加することにより、食道がん、大腸がん、血液悪性腫瘍における、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、予想以上の結果が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の進捗状況において述べたごとく、当初計画されたとおり、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析することにより、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにしていく。この研究では、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていることのみならず、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であることを見出しており、この現象が生じるメカニズムおよび、初期のがんの発生過程との関連を検討し、食道がん、大腸がん、血液悪性腫瘍において、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、成果が得られた。その際に、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することを可能とした、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術をさらに多くのがんに適用し、これまで未知のゲノムの異常を解明することを試みる。現在、研究が予定されているがんとして、乳がん、胃がん、前立腺がん、脳腫瘍、尿路上皮癌、骨髄異形成増殖性疾患が含まれる。これまで本研究は予定以上の成果をあげており計画の変更あるいは問題点などは認められない。
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[Journal Article] Persistent clonal cytogenetic abnormality with del(20q) from an initial diagnosis of acute promyelocytic leukemia.2020
Author(s)
Fujioka M, Itonaga H, Kato T, Nannya Y, Hashimoto M, Kasai S, Toriyama E, Kamijo R, Taguchi M, Taniguchi H, Sato S, Atogami S, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Ogawa S, Miyazaki Y.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 111(2)
Pages: 311-316
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] . Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status.2020
Author(s)
Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K, Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 4(5)
Pages: 845-854
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Classification of clear cell renal cell carcinoma based on PKM alternative splicing.2020
Author(s)
Li X, Turanli B, Juszczak K, Kim W, Arif M, Sato Y, Ogawa S, Turkez H, Nielsen J, Boren J, Uhlen M, Zhang C, Mardinoglu A.
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Journal Title
Heliyon.
Volume: 6(2)
Pages: e03440
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Single-cell analysis based dissection of clonality in myelofibrosis.2020
Author(s)
Mylonas E, Yoshida K, Frick M, Hoyer K, Christen F, Kaeda J, Obenaus M, Noerenberg D, Hennch C, Chan W, Ochi Y, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Zenz T, Oakes CC, Sawitzki B, Schwarz M, Bullinger L, le Coutre P, Rose-Zerilli MJJ, Ogawa S, Damm F.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 11(1)
Pages: 73
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] RNAmut: robust identification of somatic mutations in acute myeloid leukemia using RNA-seq.2019
Author(s)
Gu M, Zwiebel M, Ong SH, Boughton N, Nomdedeu J, Basheer F, Nannya Y, Quiros PM, Ogawa S, Cazzola M, Rad R, Butler AP, Vijayabaskar MS, Vassiliou G.
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Journal Title
Haematologica.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ring sideroblasts in AML are associated with adverse risk characteristics and have a distinct gene expression pattern.2019
Author(s)
Berger G, Gerritsen M, Yi G, Koorenhof-Scheele TN, Kroeze LI, Stevens-Kroef M, Yoshida K, Shiraishi Y, van den Berg E, Schepers H, Huls G, Mulder AB, Ogawa S, Martens JHA, Jansen JH, Vellenga E.
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Journal Title
Blood Adv.
Volume: 3(20)
Pages: 3111-3122.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Distinct and convergent consequences of splice factor mutations in myelodysplastic syndromes.2019
Author(s)
Madan V, Li J, Zhou S, Teoh WW, Han L, Meggendorfer M, Malcovati L, Cazzola M, Ogawa S, Haferlach T, Yang H, Koeffler HP.
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Journal Title
Am J Hematol.
Volume: 95(2)
Pages: 133-143
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Mutational landscape of colorectal cancer with POLE gene mutation・ポスター2019
Author(s)
Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Hiroko Tanaka, Ai Okada, Satoshi Nagayama, Satoru Miyano, Yoshiharu Sakai and Seishi Ogawa
Organizer
American Association_for Cancer Research_Annual Meeting 2019.Atlanta, USA
Int'l Joint Research
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[Presentation] Myxofibrosarcoma is characterized by frequent abnormalities in TP53 and increased genetic instability2019
Author(s)
Yasuhide Takeuchi, Annegret Kunitz, Hiromichi Suzuki, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Teppei Shimamura, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Nobuyuki Kakiuchi, Yusuke Shiozawa, Akira Yokoyama, Tetsuichi Yoshizato, Kosuke Aoki, Yoichi Fujii, Hideki Makishima, Hironori Haga, Satoru Miyano, Frederik Damm, Seishi Ogawa
Organizer
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal evolution of non-malignant proliferative lesions into breast cancers（ポスター）2019
Author(s)
Tomomi Nishimura, Kenichi Yoshida, Yukiko Kawata, Yasuhide Takeuchi, Nobuyuki Kakiuchi, Yusuke Shiozawa, Kosuke Aoki, Masahiro Hirata, Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai, Satoko Baba, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Satoru Miyano, Masakazu Toi, Seishi Ogawa
Organizer
AACR Annual meeting 2019 (Atlanta, USA)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic analysis of pheochromocytoma2019
Author(s)
Tatsuki Ogasawara, Yoichi Fujii, Masanori Fujimoto, Yusuke Shiozawa, Hiromichi Suzuki, Tetsuichi Yoshizato, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Hideki Makishima, Satoru Miyano, Tomoaki Tanaka, Seishi Ogawa
Organizer
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019, Atlanta, USA
Int'l Joint Research
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[Presentation] 孤発例の皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫でも高頻度でTIM3の胚細胞変異を認める2019
Author(s)
竹内 康英, Chantana Polprasert, 垣内 伸之, 吉田 健一, 真田 昌, 秋田 直洋, 竹田 淳恵, 藤井 陽一, 鈴木 啓道, 南谷 泰仁, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 宮野 悟, Ponlapat Rojnuckarin, 小川 誠司, 牧島 秀樹
Organizer
第108回病理学会総会
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[Presentation] Clonal evolution of non-malignant proliferative lesions into breast cancers（口頭）2019
Author(s)
Tomomi Nishimura, Kenichi Yoshida, Yukiko Kawata, Yasuhide Takeuchi, Nobuyuki Kakiuchi, Yusuke Shiozawa, Kosuke Aoki, Masahiro Hirata, Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai, Satoko Baba, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Satoru Miyano, Masakazu Toi, Seishi Ogawa
Organizer
第27回日本乳癌学会学術総会（東京）
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of Colorectal Cancer with POLE Gene Mutation・口頭2019
Author(s)
Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Hiroko Tanaka, Ai Okada, Satoshi Nagayama, Satoru Miyano, Yoshiharu Sakai and Seishi Ogawa
Organizer
The 78thAnnual_Meeting of the Japan_Cancer Association,_Kyoto
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[Presentation] 粘液線維肉腫にみられるTP53の異常と著明な遺伝的不安定性2019
Author(s)
竹内 康英, 鈴木 啓道, 吉田 健一, 白石 友一, 垣内 伸之, 塩澤 裕介, 井上 善景, 千葉 健一, 牧島 秀樹, 宮野 悟, 羽賀 博典, Damm Frederik, 小川 誠司
Organizer
第78回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Clonal evolution of proliferative lesions into breast cancers（口頭）2019
Author(s)
Tomomi Nishimura, Kenichi Yoshida, Yasuhide Takeuchi, Nobuyuki Kakiuchi, Yusuke Shiozawa, Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Satoru Miyano, Masakazu Toi, Seishi Ogawa
Organizer
第78回日本癌学会学術総会（京都）
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[Presentation] Novel combinations of genetic events and subtypes in myeloid tumors revealed by Integrated analysis2019
Author(s)
Yasuhito Nannya, June Takeda, Hiroko Tanaka, Kenichi Chiba, Yuichi Shiraishi, Masahiro Nakagawa, Hideki Makishima, Kenichi Yoshida, Shigeru Chiba, Yasushi Miyazaki, Kazuma Ohyashiki, Satoru Miyano, and Seishi Ogawa
Organizer
The 81st Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology, Kyoto
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[Presentation] 孤発例の皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫でも高頻度でTIM3の胚細胞変異を認める2019
Author(s)
竹内 康英, Chantana Polprasert, 垣内 伸之, 吉田 健一, 真田 昌, 秋田 直洋, 竹田 淳恵, 藤井 陽一, 鈴木 啓道, 南谷 泰仁, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 宮野 悟, Ponlapat Rojnuckarin, 小川 誠司, 牧島 秀樹
Organizer
第81回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Analysis of mechanisms underlying clonal evolution of AML by a new single-cell sequencing platform2019
Author(s)
Ryosaku Inagaki, Masahiro M Nakagawa, Yasuhito Nannya, Xingxing Qi, Zhao Lanying, June Takeda, Akinori Yoda, Ayana Kon, Hisashi Tsurumi, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
Organizer
The 81st JCA conference 2019, Tokyo, Japan
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[Presentation] 潰瘍性大腸炎における上皮細胞の陽性選択2019
Author(s)
垣内 伸之, 内野 基, 木原 多佳子, 赤木 宏太朗, 井上 善景, 長山 聡, 横山 顕礼, 平野 智紀, 竹内 康英, 越智 陽太郎, 塩澤 裕介, 片岡 圭亮, 中川 正宏, 依田 成玄, 南谷 泰仁, 牧島 秀樹, 白石 友一, 千葉 健一, 真田 昌, 三好 弘之, 坂井 義治, 桜井 孝規, 羽賀 博典, 廣田 誠一, 池内 浩基, 竹内 理, 宮野 悟, 妹尾 浩, 小川 誠司
Organizer
第42回日本分子生物学会年会
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with splicing factor mutations (Oral)2019
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Akio Mizutani, Hirokazu Tozaki, Yotaro Ochi, Yoshihiko Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake and Seishi Ogawa
Organizer
The 61st Annual Meeting and Exposition of American Society of Hematology, Orlando, USA
Int'l Joint Research
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[Presentation] Analysis of mechanisms underlying clonal evolution of AML by a new single-cell sequencing platform2019
Author(s)
Ryosaku Inagaki, Masahiro M Nakagawa, Yasuhito Nannya, Xingxing Qi, Lanying Zhao, June Takeda, Akinori Yoda, Ayana Kon, Hisashi Tsurumi, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
Organizer
62nd American Society of Hematology Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal evolution of proliferative lesions into breast cancers2019
Author(s)
Tomomi Nishimura, Kenichi Yoshida, Nobuyuki Kakiuchi, Yasuhide Takeuchi, Yukiko Kawata, Hirona Maeda, Yusuke Shiozawa, Kosuke Aoki, Masahiro Hirata, Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai, Satoko Baba, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Satoru Miyano, Masakazu Toi, and Seishi Ogawa
Organizer
San Antonio Breast Cancer Symposium 2019（San Antonio, USA）
Int'l Joint Research
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