2021 Fiscal Year Annual Research Report
comprehensive studies on the molecular basis of early development and clonal evolution in cancer using advanced genomics.
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19H05656
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小川 誠司 京都大学, 医学研究科, 教授 (60292900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10431850)
昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20772403)
牧島 秀樹 京都大学, 医学研究科, 准教授 (40402127)
南谷 泰仁 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60451811)
依田 成玄 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (70335454)
片岡 竜貴 岩手医科大学, 医学部, 教授 (20343254)
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| Project Period (FY) |
2019-06-26 – 2024-03-31
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| Keywords | ゲノム生物学 / 腫瘍学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
わが国における最大の死因であるがんの原因や特性には遺伝子異常が深く関わっている。近年の科学技術の進歩によって、さまざまながんにおいてその発症や悪性度に関わる遺伝子異常の全体像が明らかにされてきた。しかしながら、その一方で、がんにおいて認められる遺伝子異常がすでにがん発症前から獲得されることが明らかにされ、それらが初期のがんの発生過程にどうかかわるかについてはいまだ不明である。さらには、その後に複数の遺伝子異常が積み重なることによってがんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについては、なお多くが不明である。これらを理解するためには、がんの起源である正常組織における微小なクローンに獲得される遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することが必要である。その際には通常では発見できないようなゲノムの異常構造などについて全貌を解明することが必須となる。これらの未解決の課題に対して、先端技術による微小なクローンの単離と全ゲノムシーケンス、単一細胞シーケンス、オルガノイド培養技術、遺伝子異常を導入したマウスモデルの解析、大規模コホートでの遺伝子異常と表現型の関係性の解析等を駆使して、包括的な探求を行った。がん発症前から獲得される遺伝子異常の解析では、造血器腫瘍を有しない大規模コホートにおいて、超高感度のコピー数異常解析と遺伝子変異解析をはじめて同時に解析することにより、両者の異常が造血器腫瘍発症および予後に有意に関連することを明らかにした。また、上部尿路上皮がんの大規模解析では、全ゲノム解析や予後情報、遺伝子発現などを統合的に解析することで、新たな分子病型を明らかにすると共に、尿での高精度な診断法を開発した。さらに乳腺等での微少組織採取による精緻な解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
大腸癌の初期発生の解明では、前がん状態では選択される変異は大腸癌ではほとんど認めず、がんになりがたい遺伝子異常を同定した。これらは初期発生の解析にも関わらず、がんの治療標的候補にもつながりうる、想定した以上の非常に重要な知見である。
また、クローン造血の解析では、当初想定していなかった大規模な健常者サンプルと臨床情報が得られ、さらに大規模のSNPアレイデータの利用により、最新の超高感度コピー数解析を行うことが可能となった。その結果、クローン造血における遺伝子変異とコピー数解析の両者を同時に施行することが、造血器腫瘍および非腫瘍性疾患のリスク増大に重要なことが判明した。さらに、当初は細胞レベルでの遺伝子変異と遺伝子発現の解析を単一細胞由来コロニーで解析する予定であったが、我々の開発した単一細胞での変異と発現同時解析技術の最適化が進み、培養を経ること無く、単一細胞レベルで遺伝子変異と遺伝子発現の同時解析が可能となった。MDSの解析では、我々が長年取り組んできたゲノム解析におけるコピー数異常の高度な解析技術を用いた大規模コホートの解析において、予後不良因子としてよく知られているTP53変異は複数のアリルで異常を来した場合に、強力な予後不良因子となることを明らかにした。治療方針の決定に影響する重要な知見を得ることができた。上部尿路上皮がんの解析では、遺伝子変異、コピー数異常、遺伝子発現、エピジェネティクス解析を統合したマルチオミクス解析をおこなうことで、新規の分子分類を明らかにすることができた。さらに、当研究を進める中で、尿を用いたシーケンスにより、当初の予想以上に正確にがんを診断可能なことが明らかになり、非侵襲的な診断技術の開発に成功した。これらの当初の期待以上の成果が得られている項目に加えて、他の項目でも順調に研究の進展が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初計画されたとおり、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異が獲得される時期およびそれらの組み合わせや蓄積を、臨床経過と関連させて解析する。その結果に基づいて、ドライバー変異の段階的な蓄積が初期のがんの発生過程にどうかかわるか、また、がんが高度に多様な細胞から構成され、他の臓器に浸潤や転移し、また臨床経過中に再発が惹起される過程の分子メカニズムについて明らかにしていく。この研究では、がんにおいて高頻度に認められるドライバー変異は、すでにがん発症前から獲得されていることのみならず、がんにおけるそれらの検出頻度は正常組織とパターンが異なっており、遺伝子によっては、正常組織に認められるドライバー変異ががん組織で認められるよりも高頻度であることを見出しており、この現象が生じるメカニズムおよび、初期のがんの発生過程との関連を検討し、食道がん、大腸がん、造血器腫瘍、上部尿路上皮がんにおいて、がんおよび正常組織における遺伝子異常の検出、発症初期のメカニズムの解明、新たな病態の解明など、成果が得られた。その際に、がんの起源である正常組織における遺伝子異常を検出すること、遺伝子異常やその組み合わせと細胞のフェノタイプとの関係性を検討することを可能とした、ごく少量のサンプルからさまざまなシーケンス解析を行う独自の技術は研究開始時からさらに最適化が進んでおり、この技術をさらに多くのがんに適用し、これまで未知のゲノムの異常を解明することを試みるともに、大規模コホートでの遺伝子異常と表現型の解析や、胚細胞遺伝子変異についても解析を行う。現在、研究が予定されているがんとして、乳がん、胃がん、大腸がん、脳腫瘍、造血器腫瘍が含まれる。これまで本研究は予定以上の成果をあげており計画の変更あるいは問題点などは認められない。
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[Presentation] Molecular classification and risk stratification of colorectal cancer2021
Author(s)
Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nanya, Yusuke Shiozawa, Yasuhide Takeuchi, Yoichi Fujii, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Satoshi Nagayama, Yoshiharu Sakai, Seishi Ogawa
Organizer
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal expansion of skin keratinocyte2021
Author(s)
Yoshihiro Ishida; Nobuyuki Kakiuchi; Yoichi Fujii; Tomonori Hirano; Yoshikage Inoue; Tomomi Nishimura; Tatsuki Ogasawara; Hirona Maeda; Yuichi Shiraishi; Kenichi Chiba; Hiroko Tanaka; Satoru Miyano; Atsushi Otsuka; Kenji Kabashima; Seishi Ogawa
Organizer
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] 乳管上皮増殖性病変から乳癌へ至るクローン進化2021
Author(s)
西村 友美、垣内 伸之, 吉田 健一, 竹内 康英, 前田 紘奈, 塩澤 裕介, 中川 正宏, 越智 陽太郎, 佐伯 龍之介, 川田 有希子, 片岡 竜貴 , 桜井 孝規, 馬場 郷子, 白石 友一, 千葉 健一, 竹内 賢吾, 羽賀 博典, 宮野 悟, 戸井 雅和, 小川 誠司
Organizer
第29回 日本乳癌学会学術総会
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[Presentation] 尿路上皮癌における尿中ゲノムバイオマーカーの臨床応用の可能性,2021
Author(s)
藤井陽一、佐藤悠佑,垣内伸之, 白石友一, 西松寛明,岡根谷利一, 牧島秀樹, 川合剛人, 中川徹, 宮野悟, 小川誠司, 久米春喜
Organizer
第86回日本泌尿器科学会東部総会
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[Presentation] Non-cell autonomous effects of mutated cells in the pathogenesis of clonal hematopoiesis.2021
Author(s)
Masahiro M Nakagawa12, Ryosaku Inagaki123, Yasuhito Nannya1, Zhao Lanying15, Yotaro Ochi1, June Takeda1, Xingxing Qi1, Akinori Yoda1, Ayana Kon1, Tetsuichi Yoshizato6, Nobuyuki Kakiuchi1, Hideki Makishima1, Shuichi Matsuda4 and Seishi Ogawa156
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese_Society of_Hematology
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation2021
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
Organizer
The 83rd Annual Meeting of the Japanese_Cancer_Association
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation2021
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
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[Presentation] Genetic analysis of synchronous or metachronous multiple pancreatic cancers2021
Author(s)
Tomonori Hirano, Nobuyuki Kakiuchi, Yasuhide Takeuchi, Toshihiko Masui, Yuichi Shiraishi, Satoru Miyano, Norimitsu Uza, Yuzo Kodama, Atsuhiro Masuda, Takeshi Tanaka, Hiroshi Seno, Tsutomu Chiba, Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
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[Presentation] Distinct pathogenesis of clonal hematopoiesis revealed by single-cell sequencing.2021
Author(s)
Masahiro M Nakagawa12, Ryosaku Inagaki123, Yutaka Kuroda4, Yasuhito Nannya1, Zhao Lanying15, Yotaro Ochi1, June Takeda1, Xingxing Qi1, Akinori Yoda1, Ayana Kon1, Tetsuichi Yoshizato6, Nobuyuki Kakiuchi1, Hideki Makishima1, Shuichi Matsuda4 and Seishi Ogawa156
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic classification in colorectal cancer2021
Author(s)
Yoshikage Inoue, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nanya, Yusuke Shiozawa, Yasuhide Takeuchi, Yoichi Fujii, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Tetsuichi Yoshizato, Satoshi Nagayama, Yoshiharu Sakai, Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
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[Presentation] Clonal expansion in bile duct associated with chronic inflammation2021
Author(s)
Hirona Maeda, Nobuyuki Kakiuchi, Takashi Ito, Eri Ogawa, Masahiro Shiokawa, Norimitsu \uza, Yoko Tanaka, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroaki Yasuda, Yuzo Kodama, Shinji Uemoto, Satoru Miyano, Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
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[Presentation] Clonal evolution of proliferative lesions into breast cancers2021
Author(s)
Tomomi Nishimura, Nobuyuki Kakiuchi, Kenichi Yoshida, Yasuhide Takeuchi, Hirona Maeda, Yusuke Shiozawa, Masahiro Hirata, Tatsuki R. Kataoka, Takaki Sakurai, Satoko Baba, Kengo Takeuchi, Hironori Haga, Satoru Miyano8), Masakazu Toi, Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal evolution and prognostic impact of mutations in blast crisis of chronic myeloid leukemia2021
Author(s)
Yotaro Ochi, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nannya, Ko Sasaki, Kinuko Mitani, Noriko Hosoya, Takayuki Ishikawa, Kazuma Ohyashiki, Naoto Takahashi, Hideki Makishima, Yuichi Shiraishi, Masashi Sanada, Akifumi Takaori-Kondo, Satoru Miyano, and Seishi Ogawa
Organizer
The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] CTX-712, a novel CLK inhibitor targeting myeloid neoplasms with SRSF2 mutation2021
Author(s)
Akinori Yoda, Daisuke Morishita, Yotaro Ochi, Akio Mizutani, June Takeda, Hirokazu Tozaki, Yoshihiko Satoh, Yasuhito Nannya, Hideki Makishima, Hiroshi Miyake, Seishi Ogawa
Organizer
63rd ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Distinct pathogenesis of clonal hematopoiesis revealed by single cell RNA sequencing integrated with highly sensitive genotyping method.2021
Author(s)
Masahiro M Nakagawa1, Ryosaku Inagaki12, Yutaka Kuroda4, Yasuhito Nannya1, Lanying Zhao15, Yotaro Ochi1, June Takeda1, Xingxing Qi1, Akinori Yoda1, Ayana Kon1, Nobuyuki Kakiuchi1, Hideki Makishima1, Shuichi Matsuda3 and Seishi Ogawa145
Organizer
63rd ASH Annual Meeting and Exposition
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