2019 Fiscal Year Research-status Report
Synthesis and evaluation of novel tricyclic alkaloid derivatives using sequential Henry reaction toward anti-cancer drugs
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19K05486
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| Research Institution | Kagawa Nutrition University |
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Principal Investigator |
赤井 昭二 女子栄養大学, 栄養学部, 准教授 (00322537)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | パンクラチスタチン / ニトロアルドール / Henry反応 / アナログ / 抗腫瘍活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者が独自に開発したPST合成法を軸に、A環アナログと2位ヒドロキシ基アナログの合成を実施した。グルコース誘導体からニトロオレフィンを大量に合成し、マイケル付加によりC環アリールユニットを立体選択的に導入後、2度目の分子内Henry反応でA-C環を持つニトロシクリトール体を得た。
[2位ヒドロキシ基アナログ]2-エピ体、デオキシ体、フッ素置換体の合成を試みた。まず、2-エピ体の合成には、脱離基にスルホン酸エステルを用いるSN2置換反応が最も良好で、計画通り2-エピPSTの合成を達成した。一方、2-デオキシ体の合成は、求核剤の反応性が低いためか、種々検討が必要であったが、脱離基にチオカルボニル基をもちいるバートン反応を用いることで、2-デオキシPSTの合成に目途を立てた。また、2-フルオロおよび2-エピフルオロ体の合成も試みたが、期待した反応が進まず検討を重ねている。
[A環縮小アナログ]A環を縮小した5-6-6員環骨格の誘導体の合成に着手した。ニトロシクリトール体から酸化-減炭と続く2度目の分子内ヘンリー反応により、5員環を持つ目的生成物が得られることを確認した。今後、立体選択性と収率を向上することで、最終生成物の合成に目途が立つと考えている。
また、本研究で重要なニトロオレフィンの有機合成への応用展開についても検討し、研究結果を関連学会で発表した。
一方、元所属機関の研究者と超時短パルスレーザー光を用いた新規反応開発の共同研究に、本課題の合成副生成物等を利用した結果、特異なレーザーアブレーション現象を見出し、有効に合成化合物を活用している（成果は共著論文として発表済）。また、元所属機関の別の研究者との共同研究では、核酸誘導体の生物活性試験を研究代表者の設備・装置で行い、資源・装置等も有効に活用している（成果は共著論文として発表済み）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
研究の進捗が遅れている理由は大きく2つある。第一に所属研究機関が異動となり、研究環境の整備にほぼ4ケ月を要したたことが一番の要因である。幸い元所属機関から用品の一部を移管できたが、消耗品の試薬や溶剤などをすべて揃える必要があったため、実験期間は短かったものの物品費の支出は予想以上に多かった。また、機関内に研究協力者(卒協研究生と大学院生)がいないため、この点でも実験時間が確保できなかった。第二に年度末にコロナ感染症の拡大にともない、所属機関での入構制限のため実質的に実験禁止となったことと、教育における対応作業を優先する必要が生じ業務時間のほとんどを割かれたことよる。限りある時間の中で進めた研究成果としては、計画段階で想定した問題点を一つひとつ解決し順調に計画を進められている。したがって、次年度も大きな計画の変更は必要ないと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究設備・装置は概ね整備できたこと、次年度は研究協力者も予定されているため、実験時間が確保できれば、次年度に挽回できると考える。進捗に対する今後の方策は、以下の通りである。
[2位ヒドロキシ基アナログ]
2位へのフッ素原子の導入においては、独自の合成ルートに固執せずに柔軟に検討を行って、別ルートでの合成も並行して進めて行く。次年度内に2位アナログ3種（2-エピ、2-デオキシ体、2-フルオロ体）を合成して、年度内に抗腫瘍活性試験へと進める。
[A環アナログ(縮小/拡大)]
A環を縮小した5-6-6員環骨格の誘導体は、目的物の生成は確認できており、今後は前駆体生成の選択性と収率を向上させるための検討を進めて行く。一方、環を拡大する検討を始め、どちらがより合成容易か比較しながら、検討して行く。
多くの誘導体で抗腫瘍活性試験が進められるように、その他のアナログも可能な限り並行して合成していく。特に1位水酸基へのシクロプロピル基の導入やオキセタニルエステル基の導入を進めていく。
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| Causes of Carryover |
実験開始が遅れたことと、コロナ感染症に伴う研究自粛で研究時間が減少し、消耗品の購入支出がその分少なかったためである。次年度は、計画の遅れを挽回すべく実験を進めて行く予定であり、その分の消耗品費として使用を計画している。
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