2021 Fiscal Year Annual Research Report
The development of Glyoxalase I inhibitors as novel cancer therapeutics by in silico methods
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19K05737
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (10398828)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Glyoxalase I / in silico創薬 / 制がん剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2020年度までに，piceatannolのin silico予測Glyoxalase (GLO I)結合様式に基づいて構築したファーマコフォアを用いてin silicoスクリーニングを行ったが，残念ながらファーマコフォアを満たす化合物は得られなかった．そこで2021年度は新規に設計することを目指し，ファーマコフォアの精度を高めるために，当研究室で見出した新規GLO I阻害化合物TLSC702およびpiceatannolとGLO Iとの複合体のX線結晶構造解析を行ったところ，TLSC702の結合様式の解明に成功した．Piceatannolについても結晶は取得できたが，結合様式の解析はできなかった．現在，TLSC702とGLO Iの結合様式に基づいて，TLSC702の構造最適化設計および有機合成を行っている．
2019年度に新規GLO I阻害化合物として新たに見出したsulfuretinについて研究を進め，sulfuretinによるがん細胞へのアポトーシス誘導に関与するcaspases活性化について，caspase-9 → caspase-3/7活性化すなわちミトコンドリア経路が関与することを明らかにした．
2021年度には，高いGLO I阻害活性を示す新規GLO I阻害化合物として新たにLicochalcone Bを見出した．Licochalcone Bは，GLO I阻害剤高感受性細胞であるNCI-H522細胞に，低感受性のNCI-H460細胞よりも有意に高い細胞死誘導能を示した．さらに，Methylglyoxal (MG)スカベンジャーの併用処理によってLicochalcone Bによる細胞生存率低下が有意に抑制されたことから，Licochalcone Bは細胞内でGLO Iを阻害し，MG を蓄積させることによって細胞死を誘導することが示唆された．
本研究で，当初の目的であったpiceatannol/GLO Iのin silico予測結合様式に基づいたGLO I阻害化合物の構造最適化は達成できなかったが，TLSC702/GLO I結合様式を明らかにしたこと，新たに数種のGLO I阻害天然有機化合物を発見したことは，新規制がん剤としてのGLO I阻害剤創製に役立つ重要な情報が得られたという点で大変意義深いといえる．
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] GLO 1 and PKCλ Regulate ALDH1-positive Breast Cancer Stem Cell Survival.2021
Author(s)
Motomura H, Tamori S, Yatani MA, Namiki A, Onaga C, Ozaki A, Takasawa R, Mano Y, Sato T, Hara Y, Sato K, Xiong Y, Harada Y, Hanawa T, Tanuma SI, Sasaki K, Ohno S, Akimoto K.
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 41
Pages: 5959-5971
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer.2021
Author(s)
Motomura H, Ozaki A, Tamori S, Onaga C, Nozaki Y, Waki Y, Takasawa R, Yoshizawa K, Mano Y, Sato T, Sasaki K, Ishiguro H, Miyagi Y, Nagashima Y, Yamamoto K, Sato K, Hanawa T, Tanuma SI, Ohno S, Akimoto K
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Journal Title
Oncol Lett.
Volume: 22
Pages: 547
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] β-Thujaplicin Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via the Dual Effects of XIAP Inhibition and Degradation in NCI-H460 Human Lung Cancer Cells2021
Author(s)
Seno S, Kimura M, Yashiro Y, Kimura R, Adachi K, Terabayashi A, Takahashi M, Oyama T, Abe H, Abe T, Tanuma SI, Takasawa R
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Journal Title
Medicines (Basel)
Volume: 8
Pages: 26
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Addition of hydrophobic side chains improve the apoptosis inducibility of the human glyoxalase I inhibitor, TLSC7022021
Author(s)
Azuma M, Inoue M, Nishida A, Akahane H, Kitajima M, Natani S, Chimori R, Yoshimori A, Mano Y, Uchiro H, Tanuma SI, Takasawa R
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett .
Volume: 40
Pages: 127918
DOI
Peer Reviewed
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