複数のシャルコー・マリー・トゥース病原因遺伝子に共通に関与するキー遺伝子の同定

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K06659
• Research Institution: Kyoto Institute of Technology
• Principal Investigator: 山口 政光 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 教授 (00182460)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 英樹 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 准教授 (30570600)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: シャルコー・マリー・トゥース病 / ショウジョウバエモデル / 長鎖非コードRNA / ヒストン脱アセチル化酵素 / FIG4遺伝子 / SLC25A46遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）について多数の原因遺伝子が同定されているが、それらに共通に関与する遺伝子は、まだ同定されていない。それらの同定と機能解析は新しい診断・治療法の開発に有効である。申請者らは、これまでにCMT原因遺伝子FIG4を標的とするCMTモデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを実施し、これらの表現型を抑圧する遺伝子としてHippo遺伝子、長鎖非コードRNAをコードするCR18854遺伝子とエピジェネティック制御遺伝子gpp等を同定していた。そこで本研究では、これらの遺伝子がCMTモデルショウジョウバエの表現型に寄与する仕組みについて明らかにし、また複数のCMT原因遺伝子に共通に関与する遺伝子を同定することを目的とした。
2019年度は、CR18854遺伝子をノックダウンしても、FIG4mRNAレベルは変化しないことが明らかになり、FIG4遺伝子はこの長鎖非コードRNAの直接の標的とはなっていないことがわかった。またさらに遺伝学的スクリーニングを進めた結果、他の長鎖非コードRNAをコードするCR43467遺伝子もFIG4遺伝子と遺伝学的相互作用することがわかった。興味深い事に、このCR43467遺伝子はdCOA7、dHADHBやdPDHBなどの他のCMT関連遺伝子と共通に遺伝学的相互作用することも明らかになった。これらの結果は、CMT病態の理解に長鎖非コードRNAに関する情報が不可欠であることを意味する。また他のCMT原因遺伝子SLC25A46とヒストン脱アセチル化酵素遺伝子Rpd3が遺伝学的相互作用することも見出した。Rpd3がヒストンH4K8のアセチル化レベルの制御を通じてSLC25A46の機能を抑制していることを明らかにした。これらの結果は、Rpd3阻害剤がCMT治療薬開発への鍵となることを示唆する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] チェンマイ大学(タイ)
  • Country Name: THAILAND
  • Counterpart Institution: チェンマイ大学
• [Int'l Joint Research] メキシコ自治大学(メキシコ)
  • Country Name: MEXICO
  • Counterpart Institution: メキシコ自治大学
• [Int'l Joint Research] ダッカ大学(バングラデシュ)
  • Country Name: BANGLADESH
  • Counterpart Institution: ダッカ大学
• [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学/ロンドン大学(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: ケンブリッジ大学/ロンドン大学
• [Int'l Joint Research] タフツ大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: タフツ大学
• [Int'l Joint Research]
  • # of Other Countries: 2
• [Journal Article] Identification of CR43467 encoding a long non-coding RNA as a novel genetic interactant with dFIG4, a CMT-causing gene. (2020)
  • Author(s): Shimada S., Muraoka, Y., Ibaraki, K., Takano-Shimizu-Kouno, T., Yoshida, H. and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: 386 (1) Pages: 111711
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111711.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel genetic link between the ATP-binding cassete subfamily A gene and hippo gene in Drosophila. (2020)
  • Author(s): Ueoka, I., Takai, A., Yamaguchi, M., Chiyonobu, T., Yoshida, H., and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: 386 (2) Pages: 111733
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111733
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuron-specific knockdown of solute carrier protein SLC25A46a induces locomotive defects, an abnormal neuron terminal morphology, learning disability, and shortened lifespan. (2020)
  • Author(s): Ali, Md. S., Suda, K., Kowada, R., Ueoka, I., Yoshida, H., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: IBRO reports Volume: 8 Pages: 65-75
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ibror.2020.02.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The DNA polymerases of Drosophila melanogaster. (2020)
  • Author(s): Marygold, S.J., Attrill, H., Speretta, E., Warner, K., Magrane, M., Orchard, S., Berloco, M., Cotterill, S., McVey, M., Rong, Y. and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Fly (Austin) Volume: X Pages: 1-13
  • DOI: 10.1080/19336934.2019.1710076
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel roles of Drosophila FUS and Aub responsible for piRNA biogenesis in neuronal disorders. (2019)
  • Author(s): Tsuji Wakisaka, K., Tanaka, R., Hirashima, T., Muraoka, Y., Azuma, Y., Yoshida, H., Tokuda, T., Asada, S., Suda, K., Ichiyanagi, K., Ohno, S., Itoh, M. and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1708 Pages: 207-219
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.12.028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] hDystrophin is required for normal synaptic gain in the Drosophila olfactory circuit. (2019)
  • Author(s): Jantrapirom, S., Cao, D., Wang, J., Hing, H., Tabone, C.J., Lantz, K., de Belle, J. S., Qiu, Y.T., Smid, H.M., Yamaguchi, M., Noordermeer, J.N., Fradkin, L.G., Potikanond, S.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1712 Pages: 158-166
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2019.01.039
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dystrobrevin is required postsynaptically for homeostatic potentiation at the Drosophila NMJ. (2019)
  • Author(s): Jantrapirom, S., Nimlamool, W., Temviriyanukul, P., Ahmadian, S., Locke, C.J., Davis, G.W., Yamaguchi, M., Noordermeer, J.N., Fradkin, L.G., Potikanond, S.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta-Mol. Basis Dis. Volume: 1865(6) Pages: 1579-1591
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.03.008.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuron-specific knockdown of Drosophila HADHB induces a shortened lifespan, deficient locomotive ability, abnormal motor neuron terminal morphology and learning disability. (2019)
  • Author(s): Li, J., Suda, K., Ueoka, I., Tanaka, R., Yoshida, H., Okada, Y., Okamoto, Y., Hiramatsu, Y., Takashima, H., Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: 379 Pages: 150-158
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.03.040.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The human Bcl-2 family member Bcl-rambo and voltage-dependent anion channels manifest a genetic interaction in Drosophila and cooperatively promote the activation of effector caspases in human cultured cells. (2019)
  • Author(s): Matsubara, H., Tanaka, R., Tateishi, T., Yoshida, H., Yamaguchi, M., and Kataoka, T.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: 381 Pages: 223-234
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.05.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drosophila Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase AlkB is involved in repair from neuronal disorders induced by UV damage. (2019)
  • Author(s): Tsuji Wakisaka, K., Muraoka, Y., Shimizu, J., Yamaguchi, M., Ueoka, I., Mizuta, I., Yoshida, H. and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: NeuroReport Volume: 30 (15) Pages: 1039-1047
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000001323
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reduction of Rpd3 suppresses defects in locomotive ability and neuronal morphology induced by the knockdown of Drosophila SLC25A46 via an epigenetic pathway. (2019)
  • Author(s): Suda, K., Muraoka, Y., Ortega-Yanez, A., Yoshida, H., Kizu, F., Hochin, T., Kimura, H. and Yamaguchi, M.
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: 385(2) Pages: 111673
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111673.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cancer-related genes and ALS. (2019)
  • Author(s): Yamamoto, I., Azuma, Y. and Yamaguchi M.
  • Journal Title: Front. Biosci. Volume: 24 Pages: 1242-1259
  • DOI: https://www.bioscience.org/2019/v24/af/4777/fulltext.htm
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-proteasomal UbL-UbA family of proteins in neurodegeneration. (2019)
  • Author(s): Jantrapirom, S., Lo Piccolo, L. and Yamaguchi M.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 20(8) Pages: 1893
  • DOI: 10.3390/ijms20081893.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Autism spectrum disorder-related syndromes: Modeling with Drosophila and rodents. (2019)
  • Author(s): Ueoka I., Pham H.T.N., Matsumoto K. and Yamaguchi M.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 20 (17) Pages: 4071
  • DOI: 10.3390/ijms20174071
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Challenging the intractable neurological disorders such as ASD, ALS and CMT by Drosophila models (2019)
  • Author(s): Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: International Symposium on Vietnamese traditional medicine for improvement of cognitive function
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Saudade of a retiring molecular biologist (2019)
  • Author(s): Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of ATP-binding cassette subfamily C gene on the expression of neuropsychiatric disorders including autism by using Drosophila model (2019)
  • Author(s): Tran Quoc Dat, Vu Duc Anh, Nguyen Trong Tue, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Novel Drosophila model for Parkinson’s disease by targeting of phosphoglycerate kinase (2019)
  • Author(s): Joe Shimizu, Takashi Kasai, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FIG4, a CMT-causing gene interacts with genes encoding long non-coding RNAs and epigenetic regulators (2019)
  • Author(s): Yuuka Muraoka, Aya Nakamura, Joe Shimizu, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SCO2遺伝子を標的としたヒト希少神経難病Charcot-Marie-Tooth病の新規ショウジョウバエモデルの開発 (2019)
  • Author(s): 古和田凌佑、須田晃治郎、吉田英樹、山口政光
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Drosophila model as therapeutic target of mitochondrial disease (2019)
  • Author(s): Md Saheb Ali, Kojiro Suda, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Presentation] CMTの原因遺伝子FIG4と遺伝学的に相互作用するエピジェネティック制御遺伝子Rpd3の同定 (2019)
  • Author(s): 村岡夕香、吉田英樹、山口政光
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ショウジョウバエモデルを用いたリボソーム生合成障害による神経発達症の病態解析 (2019)
  • Author(s): 高井あかり、千代延友裕、上岡伊吹、山口瑞季、田中領、吉田英樹、山口政光
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Presentation] BCL11を標的としたショウジョウバエの新規神経発達症モデルの解析 (2019)
  • Author(s): 山口瑞季、高井あかり、千代延友裕、吉田英樹、山口政光
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Presentation] パーキンソン病新規原因遺伝子を標的としたショウジョウバエモデルの作成とその利用 (2019)
  • Author(s): 清水丈、笠井高士、吉田英樹、山口政光
  • Organizer: 第４２回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 京都工芸繊維大学 応用生物学系 染色体工学教育研究分野 業績
  • URL: http://www.bio.kit.ac.jp/laboratories/laboratories_11