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2020 Fiscal Year Research-status Report

三次元構造制御を鍵とした分子設計に基づく機能性ペプチドの開発

Research Project

Project/Area Number 19K06965
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

渡邉 瑞貴  北海道大学, 薬学研究院, 講師 (20507173)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsフォルダマー / ペプチド / 配座制御 / 三次元構造 / ヘリックス
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を標的可能な新たなペプチド創薬方法論の確立を目指し、分子全体の三次元構造を制御することによって機能化したペプチドの創製に取り組んだ。具体的には、キラルシクロプロパンの構造特性を利用して配座を高度に制御した光学活性シクロプロパンδ-アミノ酸を鍵ユニットとした分子設計による(I)タンパク質間相互作用に重要なαヘリックス上の側鎖官能基の空間配置を模倣したペプチドフォルダマー、および(II)配座制御によって高い細胞膜透過性を有した環状ペプチドの設計・合成・立体構造解析を実施した。
まず、分子動力学計算を活用し、三次元構造を予測をしながら、シクロプロパンの構造特性を利用して配座を高度に制御した光学活性シクロプロパンδ-アミノ酸を鍵ユニットとしたオリゴマーや環状ペプチドの分子設計を行った。次に、分子設計した分子の有機化学合成に取り組んだ。トランス体の構成ユニットは、光学活性グリシドールを出発原料とし、立体選択的なシクロプロパン構築反応、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応、および、不斉アルキル化を経て、18工程で合成した。シス体の構成ユニットは、光学活性エピクロロヒドリンからの立体選択的にシクロプロパン骨格を構築し、ヒドロホウ素化からのシス選択的な酸化反応などを経て合成した。当該年度には新たに、シクロプロパンδ-アミノ酸ユニットとD-およびL-α-アミノ酸とのヘテロオリゴマーを設計・合成した。合成したヘテロオリゴマーの溶液中での三次元構造を解析すべく、そのCDスペクトルを測定した。その結果、一定以上の長さのヘテロオリゴマーが、特定の二次構造をとっている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

目的の立体化学を有した光学活性シクロプロパンδ-アミノ酸を、不斉補助基を利用した立体選択的Grignard反応および不斉アルキル化を経て、ある程度の大量合成をすることはできた。また、合成したシクロプロパンδ-アミノ酸を用いて、D-およびL-α-アミノ酸とのヘテロオリゴマーも数種類は合成できた。しかし、新型コロナウイルス感染症拡大の影響によって実験をできない期間が生じたこともあり、合成したオリゴマーの構造解析を当初に考えていたように進めることが難しかった。そのため、やや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

さらに新たなオリゴマーおよび環状ペプチドを設計し、合成する。それらの溶液中および結晶の三次元構造を、NMR, CD, XRDなどの測定により、実験的に明らかにする。分子設計で期待した通りの三次元構造かどうか、確認する。膜透過性は、人工膜アッセイ (PAMPA) および Caco-2細胞で評価する。化学構造―三次元構造―膜透過性の三者相関を解析し、分子設計にフィードバックする。
さらに、抗がん薬の創薬標的 (I) p53/MDM2相互作用および(II)シグナル伝達転写因子STAT3の二量化を阻害する(I)フォルダマー型ペプチドおよび(II)膜透過性環状ペプチドを設計・合成し、本研究の当初の目的である本分子設計法の有用性を実証し、汎用性のあるペプチド創薬方法論の確立へと繋げる。

Causes of Carryover

新型コロナ感染症拡大の影響を受けて、当初に参加予定していた学会がいずれもオンラインへの変更、または、中止となったことから、旅費としての使用を計画していた分を消耗品費(試薬などの購入)に充てたものの、実験停止期間もあったことにより、僅かに次年度への繰越分が残ることになった。
次年度には、研究を遂行するために必要な実験消耗品(試薬など)の購入へと適切に使用する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Synthesis of Resolvin E1 and Its Conformationally Restricted Cyclopropane Congeners with Potent Anti-Inflammatory Effect2021

    • Author(s)
      Ishimura Kohei、Fukuda Hayato、Fujiwara Koichi、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Murakami Yuto、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      ACS Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 12 Pages: 256~261

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.0c00639

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design and Synthesis of Benzene Congeners of Resolvin E2, a Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents2020

    • Author(s)
      Murakami Yuto、Fukuda Hayato、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Watanabe Mizuki、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      ACS Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 11 Pages: 479~484

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.9b00596

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Macrocyclic Peptide Library with a Structurally Constrained Cyclopropane‐containing Building Block Leads to Thiol‐independent Inhibitors of Phosphoglycerate Mutase2020

    • Author(s)
      Okuma Rika、Kuwahara Tomoki、Yoshikane Takafumi、Watanabe Mizuki、Dranchak Patricia、Inglese James、Shuto Satoshi、Goto Yuki、Suga Hiroaki
    • Journal Title

      Chemistry - An Asian Journal

      Volume: 15 Pages: 2631~2636

    • DOI

      10.1002/asia.202000700

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Conformational Restriction of Histamine with a Rigid Bicyclo[3.1.0]hexane Scaffold Provided Selective H3 Receptor Ligands2020

    • Author(s)
      Watanabe Mizuki、Kobayashi Takaaki、Ito Yoshihiko、Yamada Shizuo、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 25 Pages: 3562~3562

    • DOI

      10.3390/molecules25163562

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent2020

    • Author(s)
      Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 85 Pages: 14190~14200

    • DOI

      10.1021/acs.joc.0c01701

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 炎症収束脂質レゾルビンE3の安定等価体の創製研究2021

    • Author(s)
      新井 将太、藤原 広一、福田 隼、渡邉 瑞貴、青木 遥、矢冨 正清、古賀 康彦、齋藤 従道、久田 剛志、周東 智
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
  • [Presentation] サイクリック ADP-リボースの安定拮抗剤としての 6”-フルオロ-8-置換誘導体の合成2020

    • Author(s)
      佐竹俊哉, 横井健斗, 藤原広一, 渡邉瑞貴, 周東智
    • Organizer
      第49回 複素環化学討論会
  • [Presentation] 炎症収束性脂質レゾルビン類をプロトタイプとする創薬化学研究2020

    • Author(s)
      藤原広一,村上侑斗,池田紘之,福田隼,石原淳,渡邉瑞貴,周東智
    • Organizer
      反応と合成の進歩 2020特別企画シンポジウム

URL: 

Published: 2021-12-27  

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