2022 Fiscal Year Annual Research Report
三次元構造制御を鍵とした分子設計に基づく機能性ペプチドの開発
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19K06965
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20507173)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | フォルダマー / 環状ペプチド / 配座制御 / 三次元構造 / 膜透過性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、細胞内タンパク質間相互作用を標的可能な新たなペプチド創薬方法論の確立を目指し、分子全体の三次元構造を制御することによって機能化したペプチドの創製に取り組んだ。具体的には、キラルシクロプロパンの構造特性を利用して配座を高度に制御した光学活性シクロプロパンδ-アミノ酸を鍵ユニットとした分子設計による(I)タンパク質間相互作用に重要なαヘリックス上の側鎖官能基の空間配置を模倣したペプチドフォルダマー、および、(II)配座制御によって高い細胞膜透過性を有した環状ペプチドの設計・合成・立体構造解析を実施した。前年度までに、分子動力学計算を活用した分子設計、および、設計した分子の有機化学合成を実施した。光学活性α,δ-二置換シクロプロパンδ-アミノ酸モノマーユニットを立体特異的に合成する経路を確立し、設計した種々のオリゴマーや環状ペプチドの合成を達成した。合成した分子の三次元構造を解析すべく、CDやNMR、X線などによる解析をすすめた。特定の立体化学を有するトランス型α,δ-二置換シクロプロパンδ-アミノ酸のオリゴマーが、溶液中および結晶中でほぼ同一の14-ヘリカル構造になっていることを明らかにした。このヘリカル構造は、分子設計で期待した三次元構造ともほぼ一致していた。また、環状ペプチドについては、人工膜透過試験（PAMPA）によって膜の透過性を調べた。非常に高い膜透過性を示す環状ペプチドも見出された。NMRスペクトルに基づいた溶液中の三次元構造解析を進め、膜透過性と環状ペプチドの三次元構造との相関性について検討した。さらに、膜透過性環状ペプチドが結合しうる細胞内タンパク質をプルダウンアッセイによって探索したところ、結合タンパク質の存在を示唆する結果を得た。
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[Journal Article] Oxytocin Dynamics in the Body and Brain Regulated by the Receptor for Advanced Glycation End-Products, CD38, CD157, and Nicotinamide Riboside2022
Author(s)
H. Higashida, K. Furuhara, O. Lopatina, M. Gerasimenko, O. Hori, T. Hattori, Y. Hayashi, S. M. Cherepanov, A. A. Shabalova, A. B. Salmina, K. Minami, T. Yuhi, C. Tsuji, P. Y. Fu, Z. Liu, S. Luo, A. Zhang, S. Yokoyama, S. Shuto, M. Watanabe, K. Fujiwara, S. Munesue, A. Harashima, Y. Yamamoto
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Journal Title
Frontiers in Neuroscience
Volume: 16
Pages: 858070
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents2022
Author(s)
Shota Arai, Koichi Fujiwara, Masahiro Kojima, Haruka Aoki-Saito, Masakiyo Yatomi, Tsugumichi Saito, Yasuhiko Koga, Hayato Fukuda, Mizuki Watanabe, Shigeki Matsunaga, Takeshi Hisada, Satoshi Shuto
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Journal Title
The Journal of Organic Chemistry
Volume: 87
Pages: 10501-10508
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Delivering mRNA to Secondary Lymphoid Tissues by Phosphatidylserine‐Loaded Lipid Nanoparticles2022
Author(s)
Masaki Gomi, Yu Sakurai, Minami Sato, Hiroki Tanaka, Yumi Miyatake, Koichi Fujiwara, Mizuki Watanabe, Satoshi Shuto, Yuta Nakai, Kota Tange, Hiroto Hatakeyama, Hidetaka Akita
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Journal Title
Advanced Healthcare Materials
Volume: 12
Pages: 2202528
DOI
Peer Reviewed
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