2019 Fiscal Year Research-status Report
神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索
| Project/Area Number |
19K07065
|
|---|
| Research Institution | Kagawa University |
|---|
Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。その分子病態の背景として神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパク質MDGA1・MDGA2がニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御し
ており、その異常によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御能に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善しうる既存薬のスクリーニングをすすめた結果、複数の有望な候補薬の同定に成功した。また、MDGA-ニューロリギン相互作用を人為的に操作できる薬剤の探索系の開発を進め、Alkaline Phosphatase融合タンパク質を用いた定量系を新たに開発し、その有用性の検討をおこなった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MDGAファミリー欠失マウスの精神神経疾患モデルとしての有用性があらためて確認できたとともに、シナプス形成を人為的に制御できる薬物の探索系の開発が予定通りに進んだため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
MDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善しうる既存薬のスクリーニングをさらにすすめるとともに、改善が認められた薬剤の作用機序の解析を進める。また、新たに開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系の改良と、その有用性の確認を進める。
|
| Causes of Carryover |
マウス交配の不調により一部の実験の延引を余儀なくされたため。
|
Research Products
(11 results)
-
-
-
[Journal Article] MDGA1-deficiency attenuates prepulse inhibition with alterations of dopamine and serotonin metabolism: An ex vivo HPLC-ECD analysis.2020
Author(s)
Hossain MR, Jamal M, Tanoue Y, Ojima D, Takahashi H, Kubota T, Ansary TM, Ito A, Tanaka N, Kinoshita H, Kishimoto Y, Yamamoto T.
-
Journal Title
Neurosci. Lett.
Volume: 716
Pages: 134677
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Decrease in p3-Alcβ37 and p3-Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ-secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease.2019
Author(s)
Hata S, Omori C, Kimura A, Saito H, Kimura N, Gupta V, Pedrini S, Hone E, Chatterjee P, Taddei K, Kasuga K, Ikeuchi T, Waragai M, Nishimura M, Hu A, Nakaya T, Meijer L, Maeda M, Yamamoto T, Masters CL, Rowe CC, Ames D, Yamamoto K, Martins RN, Gandy S, Suzuki T
-
Journal Title
Alzheimers Dement. TRCI.
Volume: 5
Pages: 740-750
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
