2021 Fiscal Year Research-status Report
神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索
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19K07065
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | E/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。その分子病態の背景として神経への興奮性入力と抑制性入力のバランス（E/Iバランス）偏移が注目され、興奮性・抑制性両シナプス形成に中心的な役割を担っているニューレキシン-ニューロリギン系の解析が精力的におこなわれている。我々は、GPIアンカー型膜タンパクMDGA1・MDGA2がニューレキシン-ニューロリギン相互作用をニューロリギンに対する直接結合により負に制御しており、その異常によりE/Iバランスがそれぞれ抑制側・興奮側に偏移することを明らかにし、報告している。本研究ではこうしたMDGAファミリー分子群によるE/Iバランス制御能に着目し、MDGAの欠失により各種精神神経疾患に通底する分子病態であるE/Iバランスが偏移した場合、どのような認知・行動異常が現れるかを解析し、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義を明らかにするとともに、こうした異常を改善する薬剤の探索による精神神経疾患創薬シーズの獲得を目的としている。本年度はMDGA1欠失マウスの解析をさらに進め、その欠失のみならず、減少によっても顕著な認知・行動異常が認められることを明らかにした。このことはMDGA1のE/Iバランス制御機構における生理的重要性を改めて裏書きするとともに、E/Iバランスの人為的制御のターゲットとしても有望であることを示している。さらに、新規薬剤探索のために開発したMDGA-ニューロリギン相互作用定量系をその他のシナプス形成制御因子群の解析に応用したところ、これまでに報告されていない新たな制御系の存在が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MDGA1欠失マウスについて、その発現量の低下によっても顕著な表現型がもたらされることを見出し、MDGA1のE/Iバランス維持機構における生理的重要性を改めて明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに探索されたMDGA1・MDGA2欠失マウスにおいて認められる自閉スペクトラム症様・統合失調症様の表現形を改善する薬剤の作用機序の解析を進める。また、シナプス形成制御因子群相互作用定量系により新たに見出したシナプス形成制御機構の生理的意義の解析を進める。
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| Causes of Carryover |
実験動物施設改修工事のため動物実験の延引を余儀なくされたため。
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Research Products
(7 results)
