2021 Fiscal Year Research-status Report
Effectiveness of RyR2 inhibitors as antiarrhytmic drugs
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19K07105
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630)
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | リアノジン受容体 / 抗不整脈薬 / カルシウム / RyR2阻害薬 / 心臓 / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍 / モデルマウス / 不整脈 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RyR2の活性異常は、異所性の興奮を起点とする心室性不整脈を引き起こし、若年者の心臓突然死の原因となる。RyR2活性異常が関与する代表的疾患としては、RyR2の変異から発症するカテコラミン誘発性多型性心室頻拍 (CPVT)に加え、慢性心不全が挙げられる。これらの不整脈に対し、現在β遮断薬、Naチャネル阻害薬、Ca拮抗薬が用いられるが、不整脈を停止できない症例もあり、新規の抗不整脈薬が求められている。申請者らは、異所性興奮の始まりが筋小胞体Ca2+遊離チャネルである2型リアノジン受容体(RyR2)からの自発的Ca2+遊離である事に着目し、RyR2を抑制することが抗不整脈作用となると考え、これを検証する事を目的とした。
2021年度には、これまでに開発してきたRyR2特異的抑制薬が、動物レベルで実際に抗不整脈効果を示すかどうか、検証を行う事とした。前年度から、ヒトのCPVT変異を有する２種類の新規RyR2変異マウスの作製に取り掛かっていたが、2021年度の後半に変異マウスの作製が終了し、繁殖を行い、ようやく実験可能な数を揃える目途がついてきた。さらに、我々は他研究室で作製されていた既存マウスも２種類導入した。既存マウスを用いた実験において、この新規RyR2阻害薬が抗不整脈作用を有する事が示されつつあるが、発表の為に充分な量のデータを得るにはもう少し時間がかかる。さらに我々は新規モデルマウスについても検討を行い、RyR2阻害薬の抗不整脈効果を確固たるものとするため、本研究の期間を1年間延長する事とした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
目的としているRyR2阻害薬の抗不整脈効果の検証は、最初は１種類のRyR2変異マウスについて行ってきたが、そのマウスモデルは重症不整脈を起こし、繁殖が悪く死亡例も多いなど、実験が困難な面があった。もう少し安定した不整脈を起こす別のモデルでも実験を進める必要を感じ、他のマウスモデルも導入し、そちらは順調に結果が出ている。しかし、全体としてマウスの準備に時間がかかったた為、完了までにもう少し時間が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
RyR2阻害薬の抗不整脈薬としての有用性・毒性の検討を、RyR2変異マウスを用いて行っていく。RyR2変異部位の違いは不整脈重症度の違いにつながる事が分かってきたので、変異の種類ごとに、まず不整脈誘発条件を検討し、（１）RyR2阻害薬の前投与がカテコラミン誘発性不整脈を抑制するか、また（２）誘発した不整脈をRyR2阻害薬が抑制するか、について明らかにする計画である。さらに、CryoEM顕微鏡を用い構造学者らとの共同研究により、RyR2阻害薬の結合部位、様式を明らかにし、RyR2阻害薬の分子的な抑制機構を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
モデルマウスの作製に予想以上の時間がかかり、不整脈予防効果の検証実験を完了する事が出来なかったため、次年度に続きの実験を行う。助成金は、マウスの飼育費および不整脈測定用の消耗品および試薬代に充当する。
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[Journal Article] NRSF-GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca2+ Homeostasis2022
Author(s)
Inazumi Hideaki, Kuwahara Koichiro, Nakagawa Yasuaki, Kuwabara Yoshihiro, Numaga-Tomita Takuro, Kashihara Toshihide, Nakada Tsutomu, Kurebayashi Nagomi, Oya M, Nonaka M, Sugihara M, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Motoki H, Yamada M, Morimoto S, Otsu K, Mortensen R M., Nakao K, Kimura T
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Journal Title
Circulation Research
Volume: 130
Pages: 234～248
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke2021
Author(s)
Yamazawa Toshiko, Kobayashi Takuya, Kurebayashi Nagomi, Konishi Masato, Noguchi Satoru, Inoue Takayoshi, Inoue Yukiko-U, Nishino I, Mori S, Iinuma H, Manaka N, Kagechika H, Uryash A, Adams J, Lopez JR, Liu X, Diggle C, Allen PD, Kakizawa S, Ikeda K, Lin B, Ikemi Y, Nunomura K, Nakagawa S, Sakurai T, Murayama T
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 4293
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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