2022 Fiscal Year Final Research Report
Effectiveness of RyR2 inhibitors as antiarrhytmic drugs
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19K07105
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 修一 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (00467630)
村山 尚 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10230012)
村越 伸行 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80447218)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | リアノジン受容体 / 不整脈 / 心臓 / カルシウム / ドラッグスクリーニング |
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| Outline of Final Research Achievements |
Lethal arrhythmias caused by hyperactivation of the type 2 ryanodine receptor (RyR2) are predicted to be suppressed by RyR2 inhibitors. However, such RyR2-specific inhibitors do not yet exist, so this needs to be verified. First, we showed that disease-causing RyR2 mutations increase the cytoplasmic Ca2+ dependent RyR2 channel activity (i.e., CICR), which then determines the arrhythmia severity. We then performed high-throughput screening for RyR2 inhibitors followed by structural optimization, and finally found a RyR2-specific and high-affinity CICR inhibitor. In addition, we established validation procedures for antiarrhythmic effects using arrhythmia model mice harboring RyR2 mutations. Our novel RyR2 inhibitor efficiently suppressed arrhythmias in the model mice.
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| Free Research Field |
薬理学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
我々の結果は、これまで不整脈治療薬として存在しなかったRyR2阻害薬が新たなカテゴリーの抗不整脈薬となる可能性を示す。RyR2阻害薬は遺伝性不整脈疾患の特効薬となる可能性があるため、社会的意義は大きい。また、RyR2は中枢神経系など心臓以外の様々な臓器に発現しており、てんかんやアルツハイマー病への関与が提唱されているが、その詳細を研究する手段が少なかった。特異的RyR2阻害薬を世に出すことは、これらの重要な疾患の機序解明にも貢献するため、学術的な意義も大きい。
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