Development of novel autoimmune therapeutics that selectively inhibit TLR7 activation

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07124
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Toyama Prefectural University
• Principal Investigator: NAGAI Yoshinori 富山県立大学, 工学部, 教授 (30431761)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 多喜 博文 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (10240780) ; 篠田 晃一郎 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (40377312)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自然免疫 / Toll-like receptor / 全身性エリテマトーデス / 低分子化合物

Outline of Final Research Achievements

Using mouse dendritic cells, we confirmed that two newly synthesized derivatives inhibit microRNA-stimulated TLR7 activation. We also confirmed that these derivatives inhibit TLR7 activation in human dendritic cells from healthy donors and mononuclear cells from SLE patients. Cryo-EM analysis and molecular dynamics simulations revealed that the synthetic derivative B2-24-4-5A stably binds to the TLR7 dimerization structure. Furthermore, we found that administration of the synthetic derivative B2-24-4 to NZB/WF1 mice significantly improved serum anti-Sm antibody titer, glomerulonephritis, and urinary protein levels, and that administration of B2-24-4-5A significantly improved mouse survival rate.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において、合成誘導体B2-24-4及びB2-24-4-5Aが内因性リガンドによるTLR7活性化を阻害することを明らかにするとともに、SLEモデルマウスにおいて顕著な抗SLE作用を示すことを明らかにした。また、クライオ電顕とMDシミュレーションの解析から、B2-24-4-5AのTLR7阻害機序の一端を明らかにすることができた。今後は、開発化合物として絞り込んだB2-24-4-5Aを用いて安全性試験/毒性試験を実施後、ヒト臨床試験を開始する予定である。更なる研究の推進により、革新的なSLE治療薬の開発に繋がり、近い将来SLE診療に大きなインパクト・貢献をもたらすことが期待できる