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2020 Fiscal Year Research-status Report

神経変性疾患における毒性タンパク質の細胞間伝播とグリアリンパ系の関与

Research Project

Project/Area Number 19K07128
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

三澤 日出巳  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80219617)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords神経変性 / 筋萎縮性側索硬化症 / 凝集体 / 伝播 / グリアリンパ系
Outline of Annual Research Achievements

遺伝性ALSの原因遺伝子である変異型SOD1を過剰発現させたトランスジェニックマウスでは、運動神経に毒性SOD1分子種(オリゴマーや凝集体など)が蓄積し、運動神経が進行性に死滅することが知られている。近年、脳からの代謝物・老廃物の新たな排泄機構としてグリアリンパ系 (glymphatic system) が注目されている。グリアリンパ系では、脳血管を覆うアストロサイト足突起への水チャネルであるアクアポリン4 (AQP4)の集積が重要であり、脳実質内への水流入(脳脊髄液の流入)と代謝物・老廃物の洗い出しの駆動力を担うと考えられている。我々は、ALSモデル(SOD1のG93A変異体を発現する)マウスにおいてAQP4を欠損させたところ、病態が加速(病状が悪化)することをすでに報告している。また、ALSマウスでのAQP4の発現・局在を調べたところ、脊髄前角などの病態部位において顕著な発現上昇と局在異常が観察された。本年は、グリアリンパ系の活性を定量的に評価するために、薬物動態解析のコンパートメントモデルを導入して分布および排泄に関するパラメーターの算出を行った。蛍光標識したトレーサータンパク質をCSF中に投与し(大槽内投与法)、脊髄へのトレーサータンパク質の流入・流出の定量解析を行ったところ、ALSマウスでは脳実質でのタンパク質の蓄積がより起こりやすくなっているとの結論を得た。このことから、ALSモデルマウスのグリアリンパ系では脳内間質液・細胞外液 (interstitial fluid) の一方向性の流れが障害し、淀み(stagnation) が発生しているとの新たな病態モデルを提唱した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

リアリンパ系の定量解析のために、薬物動態解析のコンパートメントモデルによる定量解析を導入した。分布および排泄に関する速度定数を算出することで、ALSモデルマウスのグリアリンパ系が正常マウスに比べて60%低下することが判明した。

Strategy for Future Research Activity

ALSモデルマウスでのグリアリンパ系の異常が、AQP4欠損マウスで見られる異常とどの様に異なるのかを解明し、ALSの病態と治療法に新たな視点を提供したいと考えている。また、アルツハイマー病やパーキンソン病などの他の神経変性疾患との差異も検討すべき重要な課題である。

Causes of Carryover

理由:コロナウイルス感染拡大により、所属機関で実験研究の実施制限が課されたため。
計画:所期の計画に従い、次年度に実施する。

  • Research Products

    (5 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Endogenous neurotoxin-like protein Ly6H inhibits alpha7 nicotinic acetylcholine receptor currents at the plasma membrane2020

    • Author(s)
      Moriwaki Yasuhiro、Kubo Natsuki、Watanabe Mizuho、Asano Shinsuke、Shinoda Tomoki、Sugino Taro、Ichikawa Daiju、Tsuji Shoutaro、Kato Fusao、Misawa Hidemi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 11996

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68947-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Behavioral and electrophysiological evidence for a neuroprotective role of aquaporin-4 in the 5xFAD transgenic mice model2020

    • Author(s)
      Abe Yoichiro、Ikegawa Natsumi、Yoshida Keitaro、Muramatsu Kyosuke、Hattori Satoko、Kawai Kenji、Murakami Minetaka、Tanaka Takumi、Goda Wakami、Goto Motohito、Yamamoto Taichi、Hashimoto Tadafumi、Yamada Kaoru、Shibata Terumasa、Misawa Hidemi、et al.
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 8 Pages: 67

    • DOI

      10.1186/s40478-020-00936-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Minireview: Divergent roles of α7 nicotinic acetylcholine receptors expressed on antigen-presenting cells and CD4+ T cells in the regulation of T cell differentiation2020

    • Author(s)
      Mashimo Masato、Fujii Takeshi、Ono Shiro、Moriwaki Yasuhiro、Misawa Hidemi、Kawashima Koichiro
    • Journal Title

      International Immunopharmacology

      Volume: 82 Pages: 106306~106306

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2020.106306

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] SOD1-ALSモデルマウスにおけるグリアリンパ系の破綻と老廃物排泄遅延.2021

    • Author(s)
      廣瀬美嘉子, 麻野珠都, 松本さおり, 山中宏二, 阿部陽一郎, 安井正人, 徳田栄一, 古川良明, 三澤日出巳.
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 抗中皮腫活性を示す二重特異性抗体の開発.2020

    • Author(s)
      金守悠希, 森脇康博, 三澤日出巳, 今井浩三, 辻祥太郎.
    • Organizer
      第40回日本分子腫瘍マーカー研究会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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