血糖・血圧・脂質の蓄積・変動効果を基にした糖尿病合併症発症予測モデルの構築と応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07166
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 鬼木 健太郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (00613407)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 猿渡 淳二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (30543409)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 非線形近藤効果モデル / メタボリックメモリー / HbA1c

Outline of Annual Research Achievements

血糖・血圧・脂質の異常は“メタボリックメモリー”として身体に記憶され、糖尿病合併症の発症に関わる。本研究では、未だその実態が不明とされるメタボリックメモリーに着目し、モデリング&シミュレーションを基盤とした手法を用いて、メタボリックメモリーの定量化と糖尿病合併症発症との関連について明らかにすべく、以下の検討をおこなった。

１．高血糖状態の蓄積をHbA1c曲線下面積で表し、腎機能低下との量的関係性について非線形混合効果モデルを用いてモデル化し、メタボリックメモリーの定量的評価を試みた。その結果、HbA1c曲線下面積の増加と共に、腎機能が非線形的に低下しており、曝露された高血糖の程度や期間の重要性が示された。また、本指標がメタボリックメモリーの定量的評価指標になり得る可能性を示した。

２．糖尿病合併症予防にはHbA1cの低減が重視されるが、それだけでは不十分である。近年、血糖値の変動に注目が集まっているが、その有用性は未解明であるため、本研究では、HbA1c変動の定量化のために、新たに考案したHbA1c-時間曲線下面積を用いた指標を含めた複数の指標を用いて、糖尿病性腎臓病との関連を検討した。その結果、いずれの指標においてもHbA1c変動が早期の腎機能低下、特に微量アルブミン尿の発現に影響することを示した。また、傾向スコアマッチングによる感度分析においても微量アルブミン尿の発現にHbA1c変動が影響することを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、糖尿病患者の検体採取・データ取得は順調に進んでいる。
取得済みデータについては、血糖値異常の蓄積の定量化、血糖変動の定量化は終了しており、モデリング&シミュレーション解析を行うなどして、順調に検討を続けている。
現在、治療薬等データや糖尿病に関わる遺伝子型判定結果を組み込んだデータセットの作成に取り組み、おおむね準備できていることから、今後はこれらの因子を組み込んだ詳細な解析を実施する予定である。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、糖尿病患者の検体採取・データ取得を実施していく他、eGFRの変化を予測するためのモデルを改良していく予定である。また、糖尿病網膜症に関するモデリング&シミュレーション解析についても非線形混合効果モデルを用いて実施する予定である。加えて、血糖値以外の血圧・脂質パラメータのメタボリックメモリーについても算出・定量的評価を行い、順次モデルに組み込んでいく予定である。

Causes of Carryover

新型コロナウイルスの感染拡大により、本研究課題に関わる出張が中止となったため、次年度使用額が生じた。なお、次年度使用額分については、遺伝子型判定等の消耗品費として使用する。

Research Products

• [Journal Article] The epidemiology of NAFLD and lean NAFLD in Japan: a meta-analysis with individual and forecasting analysis, 1995-2040. (2021)
  • Author(s): Ito T, Ishigami M, Zou B, Tanaka T, Takahashi H, Kurosaki M, Maeda M, Thin KN, Tanaka K, Takahashi Y, Itoh Y, Oniki K, Seko Y, Saruwatari J, Kawanaka M, Atsukawa M, Hyogo H, Ono M, Ogawa E, Barnett SD, Stave CD, Cheung RC, Fujishiro M, Eguchi Y, Toyoda H, Nguyen MH.
  • Journal Title: Hepatol Int. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s12072-021-10143-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ALT Levels for Asians With Metabolic Diseases: A Meta-analysis of 86 Studies With Individual Patient Data Validation. (2020)
  • Author(s): Huang DQ, Yeo YH, Tan E, Takahashi H, Yasuda S, Saruwatari J, Tanaka K, Oniki K, Kam LY, Muthiah MD, Hyogo H, Ono M, Barnett SD, Li J, Zou B, Fung J, Lee TY, Wong VW, Yuen MF, Dan YY, Lim SG, Cheung R, Toyoda H, Eguchi Y, Nguyen MH.
  • Journal Title: Hepatol Commun. Volume: 4 Pages: 1624-1636
  • DOI: 10.1002/hep4.1593
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neonatal irritable sleep-wake rhythm as a predictor of autism spectrum disorders (2020)
  • Author(s): Miike T, Toyoura M, Tonooka S, Konishi Y, Oniki K, Saruwatari J, Tajima S, Kinoshita J, Nakai A, Kikuchi K.
  • Journal Title: Neurobiology of Sleep and Circadian Rhythms Volume: 9 Pages: 100053-100053
  • DOI: 10.1016/j.nbscr.2020.100053
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. (2020)
  • Author(s): Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 33 Pages: 108265-108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The associations of the number of medications and the use of anticholinergics with recovery from tubal feeding: a longitudinal hospital-based study. (2020)
  • Author(s): Takata K, Oniki K, Tateyama Y, Yasuda H, Yokota M, Yamauchi S, Sugawara N, Yasui-Furukori N, Saruwatari J.
  • Journal Title: BMC Geriatr. Volume: 20 Pages: 373-373
  • DOI: 10.1186/s12877-020-01778-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor Against Pathophysiological Decline of Lung Function (2020)
  • Author(s): Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka N, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K, Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • Journal Title: Antioxidants (Basel). Volume: 9 Pages: 387-387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The DsbA-L gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties (2020)
  • Author(s): Oniki K, Nohara H, Nakashima R, Obata Y, Muto N, Sakamoto Y, Ueno-Shuto K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, MARUYAMA T, Otake K, Ogata Y, Suico MA, Kai H, Shuto T, Saruwatari J.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Pages: 5973-5973
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62872-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytotoxin-associated gene-A-seropositivity and Interleukin-1 polymorphisms influence adverse cardiovascular events. (2020)
  • Author(s): Tabata N, Sueta D, Arima Y, Okamoto K, Shono T, Hanatani S, Takashio S, Oniki K, Saruwatari J, Sakamoto K, Kaikita K, Sinning JM, Werner N, Nickenig G, Sasaki Y, Fukui T, Tsujita K.
  • Journal Title: Int J Cardiol Heart Vasc. Volume: 27 Pages: 100498-100498
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2020.100498
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Modeling＆simulation解析を用いたメタボリックメモリーの定量的評価 (2021)
  • Author(s): 志垣拓郎、鬼木健太郎、坂本優季、金子哲也、近藤望、丸山阿加里、吉田陽、西村博之、守田彩文、塩山由紀、高田雅文、井島廣子、陣内秀昭、猿渡淳二
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] 抗精神病薬誘発性メタボリックシンドロームにおける用量依存性の検討 (2021)
  • Author(s): 中澤瞳、古郡規雄、菅原典夫、鬼木健太郎、猿渡淳二、山崎學、下田和孝、 寒河江豊昭、森隆夫、須貝拓朗、松田ひろし、鈴木雄太郎、尾関祐二、 土嶺章子、岡本呉賦、染矢俊幸
  • Organizer: 第30回日本臨床精神神経薬理学会学術集会
• [Presentation] KCNQ1遺伝子多型（rs2237892）とDPP-4阻害薬の血糖降下作用に関する検討 (2020)
  • Author(s): 丸山阿加里、坂本優季、鬼木健太郎、近藤望、陣内秀昭、猿渡淳二
  • Organizer: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
• [Presentation] HbA1c値の個体内変動の定量化とその臨床的意義の検討 (2020)
  • Author(s): 近藤望、鬼木健太郎、陣内秀昭、猿渡淳二
  • Organizer: 第60回日本臨床化学会年次学術集会