ＧＰＲ４０－腸内環境・細菌叢の相互作用による新規の脂質糖代謝異常の改善機構の探索

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07211
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 冨田 努 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 室長 (50402897)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細田 公則 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40271598) ; 孫 徹 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (60572287) [Withdrawn] ; 槇野 久士 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80399609) ; 野口 倫生 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (00432394)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: GPR40 / 糖尿病 / 脂肪酸 / 創薬標的

Outline of Annual Research Achievements

1.GPR40Tgラットの解析、GPR40KOラットとの比較：ラットGPR40BACプロモーター/ヒトGPR40/2Aペプチド-TdTomato Tgラット：これまでGPR40受容体の過剰発現は機能亢進と関連することが報告されているが、Tgマウスでの報告ではインスリンなど主に膵臓関連プロモーターを用いたものがあるだけで、腸管など他臓器での過剰発現モデルはなかった。ラットGPR40プロモーター下にヒトGPR40を過剰発現させたTgラットを作成済であり 、「遺伝性全身性機能亢進（アゴニスト的）状態」での表現型が解析可能である。ラットは作成済みである。センター移転後に準備を進める予定にてコロナ禍にて個体復帰は遅れていたが計画進行に支障はないと思われる。
2.国立循環器病研究センター（国循）バイオバンクに保管のヒト試料を用いた検討：糖脂質代謝を含む豊富な臨床情報を有する国循バイオバンクに保管のヒトゲノムDNA試料を用いてGPR40のゲノムを解析し、糖脂質代謝との相関を検討する。このテーマについて、倫理申請の準備を行った。
3.GPR40アゴニスト（TAK-875）を用いた腸管内分泌細胞など培養系の実験：これらの実験で難渋したときの可能性を考え、培養系でも解析を行う。TAK-875は武田薬品工業によって開発されたGPR40特異的アゴニストで市販されており、これらは十分な量を入手済みである。STC-1（腸管インクレチン分泌細胞 ）、3T3L1（脂肪細胞）などの細胞培養系にて、経時的に分泌（腸管内分泌細胞）または脂肪分解・合成（脂肪細胞）に関与する遺伝子の発現の変化などを検討する。実験については生化学部のほか、バイオバンク区画内での実施環境を整備した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究施設は2019年に大規模な移転を行ったため、動物実験施設および倫理承認等が一旦停止した。2020年度以降に解析を促進していく予定であったが、コロナ流行により計画の遅れがみられる。
動物を用いた検討では、ラットは既に作成済みであり、個体復帰を行うのみである。
バイオバンク保管のヒト試料については既に収集済みであり、倫理承認の手続きの準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

2019年度7月に、当施設は大規模な移転を行った。この後のコロナ流行で遅れがあるが、今後は、動物、ヒト試料、培養細胞を用いた研究で優先順位をつけて推進していく。

Causes of Carryover

動物の個体復帰が予定通り進まなかったこと、コロナ流行にて実験が想定通りに進まなかったこと、学会への参加・発表を行うことが困難であったことが原因に挙げられる。次年度は動物・ヒト試料、培養細胞を含む本課題の計画の中で、優先順位をつけながら研究を遂行する。