2021 Fiscal Year Annual Research Report
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19K07382
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山口 啓史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50644241)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | オートファジー / タンパク分解 / 神経変性 / ゴルジ体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Golgi membrane-associated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外や細胞膜に輸送されるタンパク質の運搬が障害されたときに、行き場を失ったタンパク質が分解される機構であり、酵母から哺乳動物まで保存されている。GOMEDを脳特異的に欠損したマウスでは、神経の変性・脱落が惹起されている。また、低血糖時、分泌されず不要になった細胞内のインスリンをGOMEDが分解している。このことから、GOMEDが生理的に重要な役割を担っていることは明らかである。本研究では、(1) GOMEDの実行機構を明らかにすること、(2) 膵beta細胞や神経細胞におけるGOMEDの役割を明らかにすること、さらに、(3) GOMEDが重要な役割を担っている分泌細胞を同定する。これらの解析により、GOMEDの分子機構の全体像、生理的役割を明らかにすることを目的とした。
これまでに、(1) 出芽酵母および哺乳動物において、GOMEDを制御する分子としてWipi3を同定できた。また、(2) 出芽酵母Hsv2 (Wipi3オーソログ)欠損株および哺乳動物Wipi3欠損マウス線維芽細胞に対して電子顕微鏡観察を行ったところ、Wipi3がGOMEDのステップにおいて、隔離膜形成過程を制御していること、(3) Wipi3が細胞質からトランスゴルジ体に局在を変化させ、隔離膜形成を制御していることを明らかにすることができた。さらに、(4) 脳特異的Wipi3欠損マウスでは、神経変性疾患様症状を呈するが、小脳の神経細胞内にセルロプラスミンが異常蓄積し、その結果、鉄沈着から神経変性にいたること、(5) GOMEDがセルロプラスミンを基質として分解していることを明らかにすることができた。これらのことから、GOMEDが神経細胞において機能維持を担っていることを明らかにした。
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