2019 Fiscal Year Research-status Report
HRG遺伝子欠損マウスの妊娠期表現型に基づく妊娠高血圧症候群の病態解析
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19K07401
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
勅使川原 匡 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (40403737)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50135943)
和氣 秀徳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60570520)
王 登莉 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40815693)
劉 克約 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 非常勤研究員 (40432637) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 高ヒスチジン糖タンパク / HRG / 妊娠 / 胎盤 / 妊娠高血圧症候群 / 炎症 / 血圧 / HMGB1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高ヒスチジン糖タンパク（histidine-rich glycoprotein, HRG）は、分子量75kDaの血漿糖タンパクである。微小血栓形成や血管内皮細胞障害などの炎症病態に対して、HRGは、炎症惹起因子であるHMGB1の血管新生作用や好中球の過剰活性を抑制するなどの抗炎症的役割を果たす。近年、ヒト妊婦において血漿HRG量の低下が妊娠高血圧腎症の進展と相関することが報告されている。自然免疫系応答にみられる炎症性の血液・血管病態イベントは、周産期の胎盤形成・妊娠の維持においても重要な生理的現象であり、HRGの周産期生理における関与が示唆される。本研究では、妊娠高血圧症候群（HDP）の病態や周産期生理におけるHRGの役割を明らかとするために、HRG遺伝子欠損（HRG KO)マウスの妊娠期表現型や妊娠野生型C57BL/6マウスの血漿HRGの動態を解析した。
HRG KOマウスは、野生型マウスと比べて、血中HMGB1量が恒常的に高値であった。妊娠18日目の胎盤組織は、炎症関連因子（IL-1 beta, TNF-alpha, iNOS）の発現量に変化がなかったが、血管新生因子（VEGF, PｌGF）の発現量に増加がみられた。また、胎盤過形成、及び、高血圧がみとめられた。
ヒト妊婦と同様に、妊娠野生型C57BL/6マウスにおいても血漿HRGの減少が認められた。この血漿HRGの減少は、主要賛成臓器である肝でのHRG遺伝子発現に依存しておらず、タンパクレベルでのクリアランス亢進が原因と考えられた。
これらの結果から、抗炎症因子であるHRGが、妊娠期の胎盤形成・血圧調節に何らかの生理的役割をもつ可能性が示唆された。妊娠HRG KOマウスは、HRGによって制御される胎盤形成機序に異常を生じるHDP様病態モデルとなる可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
妊娠HRG KOマウスの表現型解析、及び、妊娠野生型C57BL/6マウスの血漿HRGの動態について、新規データがまとまりつつある。病態制御因子であるHRGが、妊娠期の胎盤形成・維持に対して生理的役割をもつという結果は、世界的にみても先駆的発見である。妊娠高血圧症候群に対しても、HRG補充療法などの新規治療戦略の発展が考えられる。現在、研究を継続しながら、論文投稿の準備もすでに進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）論文投稿の準備。
（２）妊娠HRG KOマウスに精製血漿HRG、または、抗HMGB1中和抗体を投与して、HRG KOマウスの妊娠期表現型（HDP様病態）が改善するか検討する。同様に、組換え体HMGB1を投与して、胎盤におけるHMGB1の過剰刺激が、HDP様病態の重篤化を引き起こす可能性を検討する。解析項目は、妊娠18日目の当該マウスの血圧、炎症関連因子、血管新生関連因子、胎盤の微小血管構造・重量、及び、胎児の匹数・重量を解析する。また、末梢臓器（肝臓、腎臓・尿）を採取し、炎症関連因子の発現、病理組織像、肝機能（血漿GPT・GOT値）や腎機能（尿タンパク値）を評価する。
（３）HRG処置したヒト絨毛外栄養膜細胞株（HTR8/SVneo）のin vitro 系によって、HRG刺激による栄養膜細胞の上皮型から内皮型への細胞転化（血管リモデリング機能の獲得）について解析する。同様に、HMGB1処置、または、HRGとHMGB1の同時処置によって、栄養膜細胞に対するHRGとHMGB1の拮抗的作用について解析する。
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[Presentation] Advanced glycation end products interact with lactoferrin, and change the lactoferrin-stimulated proinflammatory cytokine response.2019
Author(s)
Shuji Mori, Masahiro Watanabe, Hidenori Wake, Kiyoshi Teshigawara, Keyue Liu, Hideo Takahashi, Masahiro Nishibori, Takao Toyomura.
Organizer
9th International DAMPs and Alarmins Symposium (Okayama, JAPAN, Nov 06-08/2019)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Histidine-rich glycoprotein inhibits high mobility group box 1-mediated pathway in vascular endothelial cells.2019
Author(s)
Shangze Gao, Hidenori Wake, Sakaguchi Masakiyo, Dengli Wang, Shuji Mori, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Yuan Gao, Hideo Takahashi, Masahiro Nishibori.
Organizer
9th International DAMPs and Alarmins Symposium (Okayama, JAPAN, Nov 06-08/2019)
Int'l Joint Research
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