2022 Fiscal Year Annual Research Report
PIPを用いた変異mtDNAを標的とする選択的がん増殖抑制の検討
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19K07408
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
越川 信子 千葉県がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究室, 主任上席研究員 (90260249)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹永 啓三 千葉県がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究室, 特任研究員 (80260256)
永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073) [Withdrawn]
渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん研究開発グループ, 研究員 (60526060)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | mtDNA / PIP-TPP / 肺がん / 子宮がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Pyrrole-Imidazole polyamide (PIP)は、送達物質無しにDNAの副溝に結合しその転写複製を阻害する性質を有し、Triphenylphosphonium (TPP)カチオンは、化合物をミトコンドリア内に送達する性状を有する。そこで、短鎖型PIP、ヘアピン型PIPをTPPと結合し(PIP-TPP)、標的の変異ミトコンドリアDNA (mtDNA) を持つ癌細胞の増殖を抑制することを目的として研究を進めた。特異的変異mtDNAを100%持つヒト肺癌由来 A549細胞に対し、短鎖型PIP-TPPを合成し効果について検討した結果、A549細胞にsenescenceを誘導した。さらに、抗アポトーシス因子、BclxLの発現が高いことから、BclxL阻害剤 A1145956を同時に投与することで、癌細胞の増殖を抑制した。この作用は、in vivo マウス実験においても腫瘍増殖の抑制傾向が認められた。次に、子宮がん細胞のmtDNAで既知の変異ホットスポットがないため、肥大型心筋症、結腸、乳房、および卵巣に関連するATP6遺伝子のしばしば発癌性の原因となるホモプラスミック変異体（8860G）を標的とするPIPTPP、CCC-h1005を合成した。その結果、 CCC-h1005が子宮頸がん細胞株、シスプラチン耐性HeLa細胞、および患者由来の明細胞がんでアポトーシスを誘導したが、mtDNA変異体を含まない正常な皮膚線維芽細胞ではアポトーシスを誘導しないこと、腫瘍の増殖抑制と重篤な副作用がないことをHeLa細胞移植マウスで観察した。このように、PIP-TPPは変異mtDNAの減少を通して、癌の増殖を抑制することが明らかとなった。これらの結果から、正常細胞には大きな影響を及ぼさず副作用の少ない抗がん剤候補となりうる可能性が示唆される。
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