Clarification of genome/epigenome interaction in microsatellite instable gastric cancer

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07457
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Matsusaka Keisuke 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (40610150)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: エピジェネティクス / 胃癌 / 遺伝子変異 / 早期細胞老化 / TP53

Outline of Final Research Achievements

Microsatellite instability (MSI)-positive gastric cancer (GC) showed high DNA methylation epigenotype and highly mutated phenotype via the comprehensive DNA methylation analysis and target-exome sequencing analysis. The gene mutation in MSI-positive GC was found in RAS-related genes and TGFβ signaling pathway-related genes, whereas TP53 had no mutation. The genes contributing to premature senescence in a TP53-independent manner were successfully extracted by genome-wide screening using the shRNA library. We identified chemical compounds to exert antitumor effects in TP53 wild-type cancer cells. This result suggested the possibility of novel therapeutic strategies using wild-type TP53.

Free Research Field

エピジェネティクス

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

MSI陽性胃癌は多くの遺伝子にDNAメチル化と変異を伴っていることから、これまで機能的な意義づけが十分になされていなかった。本解析によりDNAメチル化と遺伝子変異による相乗効果が確認され、TP53変異とは独立した早期細胞老化に寄与する遺伝子の同定に成功した。また、野生型TP53を有する癌細胞の解析により、TP53下流の経路は保たれており、野生型TP53を利用した治療戦略が構築できる可能性が得られた。これは胃癌のみならず多種多様な腫瘍にも応用可能である潜在性を有しており、今後の展開が期待される。