2019 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸の質的変化を介した核内受容体によるNASH発症機構の解明
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19K07474
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / 核内受容体 / 線維化 / 脂肪酸 / miRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は肝硬変や肝癌に進行する悪性疾患であるが、その発症機構は不明で治療薬もない。肝臓特異的HNF4α欠損マウス（HNF4A-KOマウス）はNASHを発症するが、HNF4αとPPARαを欠損させたダブル欠損マウスではNASHが改善する。しかし、HNF4A-KOマウスでのPPARαの活性化機構は解明されていない。そこで本研究では、(1)HNF4A-KOマウスで発現上昇する脂肪酸不飽和化/伸長酵素が、脂肪酸の質的変化を引き起こし、PPARαを活性化する。(2)miRNA の発現低下がPPARαのさらなる活性化と肝線維化を促進する。という仮説を検証することにより、NASH発症機序の解明を目指した。
HNF4A-KOマウスで約100倍に発現上昇する脂肪酸伸長酵素がPPARαにより発現誘導することが明らかになり、HNF4A-KOマウス肝臓では脂肪酸組成が変動することも明らかになった。また、HNF4A-KOマウスで発現低下するmiR-455をヒト肝がん細胞で強制発現してRNA seqを行なったところ、既に同定済みの繊維化を誘導する遺伝子の発現が誘導されること、さらには、その他に約30個のmiR-455の新規標的遺伝子候補を見出した。また、miR-194について同様な研究を行ったところ、細胞周期を調節する遺伝子など、細胞のガン化を促進する遺伝子を多く同定した。加えて、RNA免疫沈降法により、miR-194の標的遺伝子を絞ったところ、この細胞周期を調節する遺伝子を含む約10個の遺伝子が直接miR-194に結合することも明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ予定のことが解析できたため
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪酸伸長酵素によるKOのPPARαの活性化機構を解析予定である。また、miRNAの既知の標的遺伝子を新規の標的遺伝子によるKOマウスの線維化進行機構やガン化誘導機構についても解析を行う予定である。
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[Journal Article] exSSSRs (extracellular S100 soil sensor receptors)‐Fc fusion proteins work as prominent decoys to S100A8/A9‐induced lung tropic cancer metastasis2019
Author(s)
Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto K, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T、Nishibori M、Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 144
Pages: 3138～3145
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Extracellular S100A11 Plays a Critical Role in Spread of the Fibroblast Population in Pancreatic Cancers2019
Author(s)
Takamatsu H, Yamamoto KI, Tomonobu N, Murata H, Inoue Y, Yamauchi Y, Sumardika IW, Youyi C, Kinoshita R, Yamamura M, Fujiwara H, Mitsui Y, Araki K, Futami J, Saito K, Iioka H, Ruma IMW, Putranto EW, Nishibori M, Kondo E, Yamamoto Y, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics
Volume: 27
Pages: 713～727
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuroplastin‐β mediates S100A8/A9‐induced lung cancer disseminative progression2019
Author(s)
Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Kinoshita R, Ruma IMW, Sato H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
Molecular Carcinogenesis
Volume: 58
Pages: 980～995
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion2019
Author(s)
Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Ruma IMW, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EM, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 452
Pages: 178～190
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Newly developed anti‐S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis2019
Author(s)
Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futamai, J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 145
Pages: 569～575
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness2019
Author(s)
Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 21
Pages: 627～640
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts2019
Author(s)
Mitsui Y, Tomonobu N, Watanabe M, Kinoshita R, Sumardika IW, Youyi C, Murata H, Yamamoto KI, Sadahira T, Acosta Gonzalez Herik Rodrigo, Takamatsu H, Araki K, Yamauchi A, Yamamura M, Fujiwara H, Inoue Y, Futami J, Saito K, Iioka H, Kondo E, Nishibori M, Toyooka S, Yamamoto Y, Nasu Y, Sakaguchi M
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Journal Title
Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics
Volume: 27
Pages: 945～956
DOI
Peer Reviewed
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